Fas/FasL与系统性红斑狼疮的关系
朱建明
(中山大学生命科学学院，广州510275)
Fas系统参与淋巴细胞凋亡及自身免疫耐受维持，所以，Fas和FasL基因改变引起的相应蛋白质分子变化所导致的功能丧失，可能与自身免疫病的发生密切相关。
Fas基因和FasL基因的功能缺失会引起小鼠产生淋巴增生(lymphoproliferation,lpr)和广泛性淋巴增生病(generalized
lymphoproliferation disease,gld)两种类似人类系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫病
[1]。这两种小鼠出现淋巴结病和脾肿大，产生大量的IgG和IgM型自身抗体，包括抗DNA抗体和类风湿因子，在5-6月龄死于免疫复合物性肾炎或关节炎。lpr和gld小鼠明显免疫学异常特征之一是在早期便出现大量自身反应CD4
+T细胞，能辅助B细胞产生抗体。高剂量抗CD3和TCR抗体不能有效诱导这些细胞产生凋亡。目前已知lpr和gld中大量自身抗体产生依赖那些自身反应性CD4
+T细胞辅助，所以抗CD4抗体治疗在一定程度上可以延迟或减轻自身免疫疾病的发生。
近来对lpr和gld分子机制研究显示它们分别是Fas基因和FasL基因变化引起的。在lpr小鼠中，一个长约5.7kb的反转座子(ETn)插入到Fas基因的第2个内含子中，该ETn的长末端重复序列(LTR)中带有一个AATAAA的加poly(A)信号，引起Fas基因转录时的异常剪接和提早终止，Fas转录本很低或几乎测不出来，特异性mRNA往往只含Fas基因第1和第2外显子的对应序列，所编码的Fas分子无胞液死亡结构域，无法传导细胞凋亡信号；另一种情况中，lpr
cg虽然产生正常大小的Fas
mRNA，但是由于T
→A的点突变，使胞液死亡结构域的225位氨基酸由异亮氨酸转变为天冬酰胺，从而丧失传导细胞凋亡信号的能力。在gld小鼠FasL基因3`端附近有一个T
→C的点突变，使编码的FasL分子胞外区产生了由苯丙氨酸到亮氨酸的替换，因而它不能有效结合Fas分子。在这2种小鼠中，无论是FasL分子不能和Fas分子结合还是Fas分子死亡结构域的改变，结果都是使产生Fas的外周T、B细胞不能导致细胞凋亡，出现2种后果：(1)大量淋巴细胞特别是CD4
-CD8
-TCRαβ
+CD3
+T细胞可能进入并聚集在淋巴结和脾脏，形成淋巴结病和脾肿大；（2）大量自身反应性CD4
+T细胞辅助自身反应性B细胞产生大量高亲和力的自身抗体，最后形成致命的免疫复合物性肾炎或关节炎。
目前发现，某些SLE病人血清中含有高水平的由mRNA选择性剪接而产生的可溶性Fas分子。对此，最近提出一种观点，认为可溶性Fas分子和细胞表面Fas分子竞争结合FasL而阻断Fas介导的细胞凋亡，从而抑制活化的淋巴细胞克隆消除而引起某些SLE症状。Cheng
[2]等在分析从SLE病人外周血单核细胞(PBMC)得到的Fas
cDNA时，发现其核苷酸序列第700-762位缺失，导致整个跨膜区的丢失，由此产生可溶性的Fas分子。检测SLE病人外周血可溶性Fas分子浓度后，发现有超过60%的血样浓度高过正常。该分子可以中和Fas单抗。将它注入鼠体内，CD4
-CD8
-T细胞和CD4
+CD8
+T细胞显著增加而CD4
+CD8
-T细胞和CD4
-CD8
+T细胞显著下降。此外，重症肌无力病人胸腺细胞的Fas合成也明显下降。可见Fas负责自身反应T细胞的消除。由于它的缺陷，大量自身反应T细胞逃避了胸腺的阴性选择，是自身免疫疾病发生的重要机制。这一认识为这类疾病的治疗开辟了新的思路。
目前，在Fas/FasL的空间构型、信号传递机制、配体的分布及功能、与bcl-2等凋亡相关基因的关系等方面的研究，还存在较大空白。对Fas介导的细胞凋亡机制也还不十分明了。由于Fas系统参与淋巴细胞凋亡及自身免疫耐受维持，该系统的缺陷会导致淋巴结病及某些SLE症状，所以进一步对它进行分子水平研究将加深对生长控制的理解和对细胞凋亡这一热门领域的认识，并可能提出一种通过干涉信号转导过程以治疗免疫性疾病的新策略。有望在不远的将来，通过Fas/FasL介导的细胞凋亡途径从根本上治愈包括系统性红斑狼疮(SLE)在内的多种从类自身免疫性疾病。
参考文献：
1. Nagata S et al. Science, 1995, 267:1449-1455
2. Cheng J et al. Science, 1994, 263:1759-1762
