利用基因芯片检测评估淋巴瘤化疗

　　

BioWorld Today 2001年12月28日报道：设想法官递下密封的判状对一群被告进行宣判，对一部分人判处死刑，而对其他人则宣布无罪。但是这种秘密的宣判，在执行之前并不指明他们中谁将死去，谁又将获得自由。

这个比喻非常精确地形容了悬在弥散型大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma ：DLBCL)患者头上的达摩克利斯之剑。DLBCL是一种最常见的淋巴系统恶性疾病，只有不到半数的患者可被治愈。对这种疾病的常规治疗是一种称为CHOP的四种化疗药物鸡尾酒疗法，四种化疗药物分别是： 环磷酰胺(cyclophasphamide)、阿霉素(adriamycin)、长春新碱(vincristine)和强的松(prednisone)。

美国波士顿哈佛大学附属达那法泊癌症研究中心(Harvard-affiliated Dana-Farber Cancer Institute)的淋巴瘤研究专家、临床医师Margaret Shipp说，几乎所有的DLBCL患者在CHOP化疗初期，都呈现典型的化疗疗效，肿瘤逐渐缩小，缩小以至消失。CHOP化疗可以作用于全身各处的恶性 DLBCL细胞，对它们进行杀灭。肿瘤组织被杀灭后，会逐渐为正常组织所替代和清除。但是在部分患者体内，这种治疗并不是特别有效，肿瘤会复发，患者最终会因为一系列并发症而死亡。

Shipp负责研究所的淋巴瘤研究计划，在2002年1月的自然杂志医学分册(Nature Medicine)上他以第一作者发表了题为：通过基因表达谱和临床观察对DLBCL进行病情预测 (Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning)的文章。该文高级作者是血液病学家Todd Golub，他负责一项由那法泊癌症研究中心儿童肿瘤学部和麻省理工学院怀特海德研究所(Whitehead Institute/MIT) 联合进行的肿瘤表达谱研究。

Shipp告诉记者说，这是一个困惑人们多年的问题，临床研究专家早就注意到，很多接受CHOP联合化疗的DLBCL患者很快痊愈，但有更多的人则没有这么幸运，最终会因治疗失败而死去。这使他们意识到，一定是由于患者遗传上的差异，造成他们对同一治疗产生不同的反应。

分子寻因

Shipp继续说，数年前她们就曾建立了一个临床模式，用来评价化疗患者的预后情况，但是这并不能阐明这些患者在细胞和分子水平上的差异，也不能通过显微观察来对肿瘤的亚型进行划分。因此她们最终使用了基因芯片的方法来分析不同患者的肿瘤表达谱，通过显微观察能够看到肿瘤患者组织中分子表达全貌，并可以进行治疗预测。

她和同事们检测了58名 DLBCL患者的活体组织，此前她们通过临床观察已经鉴定出了其中那些患者属于可以痊愈的，那些患者将难以痊愈。她们起初还怀疑，通过基因表达谱能否鉴定出那些与治疗和预后有重要关系的分子。

Shipp指出，在这项初步研究中的58名患者并不是预先挑选的，因为这些患者都存有冰冻的组织可供直接分析，他们的临床数据也比较全面，可用于表达谱系的评价。

她说，现在这些患者中的一部分人已经死去，但那些被鉴定为可痊愈的患者全部都存活了下来， DLBCL对他们来讲，已经成了过去。她继续说，她们用的基因芯片出自 Affymetrix公司，它包括6,817 个基因的检测探针，覆盖了人类基因组中相当一部分基因，可以用于58种肿瘤组织的检测。

Shipp回忆说，她们用于分析数据的方法，是一种学习型算法。她们事先作了如下的假设，两组DLBCL患者在表达水平上有着根本的不同。她们用不同算法看是否能鉴定出基因表达的根本不同。一开始她们筛选到大批有表达差异的基因，随后她们除去了那些差异不显著的基因，就只剩下一小部分基因了。

Shipp说，用这种预测性的算法，她们最终鉴定出了13个关键基因，这13个基因在两组患者中的表达有着显著的差异。

在2002年春将进行首次临床试验

她们已经将这些基因作为潜在的治疗靶位，正试图以一定的方法抑制这些基因的表达，作为对这种疾病联合治疗的一部分。她们正用这一方法对更多的肿瘤进行研究，以进一步论证她们的研究结果。

谈到她们进行基因治疗的试验策略和她们的蛋白产品。她说，不同的基因作用方式不同。例如，她们第一次鉴定的基因产物是两个参与特殊信号调控的关键酶。

早就有这两种酶的抑制剂在研究之中，她们希望能够找到更多的酶的抑制剂，来阻断DLCBL患者肿瘤细胞的生长。如果可行的话，她们将在临床试验中予以应用。

她说，她们打算在2002年春，针对她们在表达谱系分析中获得的某些基因靶位，开展一项临床试验。

同时该文的高级作者Golub，将这项技术应用于其它恶性肿瘤的研究。他的研究小组正在研究乳腺癌和肺癌患者中的基因差异表达，还将进行前列腺癌和恶性黑色素瘤的研究。

原文： Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling

                                                                           （基因潮）