帕金森病的致病基因

«生命的化学»2001年21卷1期

吴晓英  林  影
(华南理工大学生物工程系，广州  510640)

关键词：帕金森病；基因
中图分类号：R742.5

    在帕金森病(PD)病人中，遗传因素起着重要作用，尤其是家族性的PD病人，以常染色体显性方式遗传。Polymeropoulos等^[1]1996年在一个意大利人的家族性PD家系中将PD的致病基因定位于第4号染色体的4q21-q23区间，1997年他们就确定其致病基因是由于α-synuclein的基因在第4号外显子的一个错义点突变所致。它使其编码的第53位氨基酸由Ala置换Thr，同时这一发现也在3个希腊人的家族性PD病人得到证实。α-synuclein是由140个氨基酸残基组成的疏水性蛋白质，广泛存在于多种膜结构，尤其在神经末梢囊泡结构的构建有关。以往对小鼠和鸟类的α-synuclein同源蛋白研究的结果提示，α-synuclein可能与学习记忆有关。已发现α-synuclein蛋白在一些PD病人的脑中发生蓄积，也是作为PD病理特征的神经变性形式的Lewy小体的主要构成成分^[2]。因此α-synuclein作为PD的一个致病基因被确定。

    1998年Leroy等^[3]在一个德国人家族性PD病家系中发现了泛肽羧端水解酶L1(ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1,UCH-L1)的基因中一个错义点突变，使其编码的第93位氨基酸由Ile置换Met，导致这个疏基蛋白酶的催化活性部分失去，从而引起蛋白水解途径的紊乱和蛋白聚集。UCH-L1是脑中含量丰富的蛋白质之一，占全部脑蛋白的2%，由212个氨基酸残基组成，在Lewy小体中发现了对这个蛋白质的免疫活性，它属于去泛肽(deubiquitin)酶的家族，具有把聚合的泛肽(ubiquitin)分开为单体、水解泛肽分子与诸如谷胱甘肽和细胞内胺等小加合物的结合的作用^[4]。由于它在Lewy小体的存在和泛肽依赖的蛋白水解途径的关系，揭示了它与PD的发病机制有关。

    一种罕见但独特的常色体隐性遗传家族性早发性帕金森综合症在日本陆续被报道，其临床特征为早年发病，典型的PD症状，睡眠后症状缓解，常伴有轻度下肢肌张力减低，被命名为自发消退性青春型帕金森病(AR JP)。其相关基因被定位于第6号染色体长臂(6q25.2-q27),并与 D6S305t D6S253标志密切相关，并发现日本一位AR JP病人存在D6S305标志的缺陷^[5]。1998年，Kitada等^[6]用分子克隆技术和PCR技术从人胎儿脑和骨骼肌cDNA文库中筛选出一个2960个碱基对的cDNA克隆，该cDNA克隆有一个含1395碱基对的开放读框，编码一个含465个氨基酸残基的蛋白质，该蛋白质在氨基末端与泛肽有中度同源性，在羧基末端存在一个环指模体(ring finger motif)。进一步分析表明，与该蛋白质相应的天然基因长度为500kb，含12个外显子，在上述那名日本病人中该基因的第3~7外显子有缺陷，而来自无关家族的另4名AR JP病人仅存在第4外显子缺陷。该基因的转录产物(mRNA)由4.5kb组成，在许多组织中均有表达，但在脑中最丰富。综上所述，该基因的突变似与AR JP的发病有关，此基因的产物也被命名为帕金蛋白(Parkin)。

    家族性PD致病基因的成功定位是PD分子遗传研究的重要进展。可吧相信若把内在的遗传因素与环境因素的研究更进一步结合起来，攻克PD的曙光在不远的将来就会出现。

参考文献

[1]   Polymeropoulos MH et al. Science,1997,276:2045-2047
[2]   Jakes R et al. FEBS Lett,1994,345:27-32
[3]   Leroy E et al. Nature,1998,395:451-452
[4]   Wilkinson KD et al. Science,1989,246:670-673
[5]   Matsumine H et al. Am J Hum Genet,1997,60:588-596
[6]   Kitada T et al. Nature,1998,392:605-608