PPAR与一些慢性疾病

«生命的化学»2001年21卷1期

周纪东
(浙江大学生命科学学院，杭州  310012)

关键词：PPAR；糖尿病；动脉粥样硬化；癌症
中图分类号：Q26

    慢性疾病如糖尿病、动脉粥样硬化和癌症等已成为危害人类健康的罪魁祸首。现有证据表明，一类称为过氧化物酶体增长因子活化受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)的细胞核受体，极有可能参与了这些疾病的形成。同时人们还发现PPAR的活性能被降血糖药噻唑二酮(thiazo-lidinediones,TZD)和降血脂药物笨氧乙酸酯(fibrates)所调控。因此PPAR的研究将极有可能为这些疾病的治疗另辟蹊径。

1.  PPAR概述

    PPAR最初克隆是作为基因转录中传递过氧化物酶体增长因子(peroxisome proliferator)效应的一类细胞核受体。它是与其它细胞核激素受体以类似的方式来发挥其作用。首先，PPAR在靶基因的启动子区域结合一个特异性元件(配体)，然后又与其它细胞核激素受体一同结合到启动子上，如PPAR与9-顺-视黄酸受体RXR(retinoid X receptor)形成异源二聚体。接着，异源二聚体激活转录过程，作为对配体结合的应答。对于PPAR:RXR异源二聚体，无论结合了两者中哪一个受体的配体，都能被激活，如同时结合两个配体则效应更强。迄今人们已发现3种PPAR亚型：α、β(亦称δ和NUC1)和γ。PPARα多在棕色脂肪组织和肝脏中表达，其次是在肾、心脏和骨骼肌中。PPARγ主要是在脂肪组织中表达，少量是在结肠、免疫系统和视网膜中。PPARβ在许多组织中均有发现，在肠、肾和心脏中表达最高^[1]。

2.  PPAR生理学功能

    PPAR的生理学功能可以通过摄食状态和禁食状态的比较来说明。

2.1  摄食状态

    摄食状态中糖类和脂肪分别以葡萄糖和乳糜微粒的形式进入循环系统。多数葡萄糖被肝脏吸收转化成糖原，部分转而用于脂肪合成。转录因子甾醇应答元件结合蛋白1(sterol response element binding protein 1,SREBP1)的表达在摄食状态下增加，这将促使葡萄糖酵解形成乙酰辅酶A及随后的脂肪酸合成^[2]。接着脂肪酸转化成甘油三酯并被包裹于极低密度脂蛋白(VLDL)。

    在脂肪组织中，SREBP和PPARγ的表达量均增加，这可能是胰岛素调节所致。因为PPARγ是SREBP的直接靶位，由此说明两者之间具有协同和累加效应^[3]。此外，SREBP1可能与PPARγ内源配体(可能是脂肪酸)的产生有关。所有上述效应均能刺激葡萄糖和脂肪酸的吸收，及随后转化为甘油三酯。

    甘油三酯的贮存会引起脂肪组织中的激素瘦蛋白(leptin)的表达增加。瘦蛋白是ob基因的蛋白质产物。小鼠一旦缺少ob基因就会导致严惩的肥胖症。作为反馈机制的一部分，可以通过长期过量摄食来增加瘦蛋白的表达量，以限制进一步的摄食和体重增加。与PPARγ促进脂肪全盛的作用相一致，瘦蛋白在脂肪组织中的表达受到了PPARγ的负调控。但矛盾的是，PPARγ和瘦蛋白的表达都会因禁食而降低，因摄食而增加。后来研究表明，PPARγ可能削弱了瘦蛋白的表达，以限制瘦蛋白所刺激的无用的脂解作用和脂肪酸氧化^[4]。如果以上所述是正确的，则PPARγ表达的下降势必会导致瘦蛋白水平的增加，其结果将是降低摄食和体重。有关PPARγ^+/-的小鼠实验已经证实了这一点。

2.2  禁食状态

    禁食状态中，肝脏脂肪酸氧化成乙酰辅酶A，随后合成酮体如乙酰乙酸和β-羟基丁酸。以上两过程均受到了PPARα表达量增加的强烈刺激。由于脂肪酸是PPAR的配体，因此脂肪组织释放大量脂肪酸，可能是通过激活PPARα来刺激自身的代谢。PPARα裸鼠实验表明，PPARα对于禁食状态下肝脏的反应十分重要。一旦禁食，这些小鼠体内的脂肪酸氧化和生酮作用就会受到遏制，造成血浆中游离脂肪酸增加，及低酮血、低体温和血糖症状^[5]。低血糖症状的产生说明了体内的能量稳态中，脂肪酸与葡萄糖间相互作用的重要性。

    在脂肪组织中，SREBP和PPARγ在禁食状态下表达量都很低。通过肾上腺素的强烈刺激，甘油三酯水解成脂肪和葡萄糖。但在此糖原异生前体合成葡萄糖的反应中，一些释放的脂肪酸又重新酯化成甘油三酯。由于3-磷酸甘油酸合成中限速的步骤是由磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase)催化的，此酶的转录完全受控于PPARγ。因此，即使是在分解代谢旺盛的情况(如禁食状态)下，成脂作用也能继续进行，这完全取决于PPARγ。

3.  PPAR与糖尿病

    现代社会中代谢紊乱疾病如高酯血症、糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化等，通常可表现为局部的代谢异常综合症。PPARα和PPARγ的全成激动剂苯氧乙酸酯和噻唑二酮(TZD)，对于治疗此类综合症的局部表型非常有效。

    合成的PPARγ配体以其有效的抗糖尿病功效，已被用于临床。三种TZD:troglitazone、rosiglitazone和pioglitazone可用于II型糖尿病患者。TZD以中等亲和性(troglitazone)或高亲和性(rosiglitazone)与PPARγ相结合，通过激活PPARγ来发挥其降低血糖的作用。然而，PPARγ与葡萄糖体内稳态之间的联系并非轻易就能建立，因为葡萄糖利用过程中传递TZD的骨骼肌，只能表达出微量PPARγ。为了解释此矛盾，人们设想TZD是通过增加其在脂肪组织中的吸收量，将脂肪酸从骨骼中转移走，从而降低了脂肪酸对肌肉胰岛素活动的有害作用。在此模型中，TZD的低血糖作用相对其低血酯作用是次要的。然而缺乏脂肪组织的小鼠仍受益于TZD的功效，这表明脂肪组织对于TZD低血糖作用的传递并非是必需的。也有可能是TZD建立葡萄糖体内稳态是经另一个不含有PPARγ的机制来进行的，如研究所发现的troglitazone对胆固醇合成的抑制作用^[6]。因此，研制具有PPARγ结合特异性的新型配体，将有助于分析上述研究结果，得出葡萄糖体内稳态的机制。

    苯氧乙酸酯是一类有效的降血脂药物。在过去几年中，它们已被大量用于治疗心血管疾病。其中gemfibrozil、bezafibrate和fenofibrate能和性地结合PPARα，通过PPARα的传递来发挥其功效。苯氧乙酸酯能显著地降低血浆甘油三酯的水平，增加高密度脂蛋白(HDL)的水平。前者作用是通过刺激肝脏中脂肪酸的氧化和降低载脂蛋白CIII的表达来实现的，而后者则是由于载脂蛋白AI和AII表达的诱导作用，两者均是通过PPARα传递的。作为低血脂功效的副效应，苯氧乙酸酯极可能也具有低血糖作用和相应的抗糖尿病功效。因此，尽管PPARα和PPARγ的激动剂是通过各自的受体亚型来发挥其作用，但两者都表现很强的降血脂功效，这极可能都是基于其所具有的低血糖作用。进一步研究需要确定笨氧乙酸酯或其它PPARα激动剂是否可能用于治疗II型糖尿病。

    PPAR:RXR异源二聚体能通过RXR结合相应配体来激活。具有RXR结合特异性的合成配体已在试验中作为治疗糖尿病的另一种疗法。化合物LG1069和LG100268在动物研究中已表现出很强的低血糖作用，在动物研究中已表现出很强的低血糖作用，尽管它们对葡萄糖体内稳态的作用尚未完全确定，但极可能是通过PPAR:RXR异源二聚体来传递的。

4.  PPAR与动脉粥样硬化

    动脉粥样硬化是一种多因素促成的复合疾病，其特征是在动脉血管壁上逐渐地积聚脂肪(动脉粥样斑块)，这些斑块一旦破裂常导致血流的突然阻塞。而血管内皮机能障碍又会造成血管壁的慢性炎症。平滑肌细胞的增加和细胞的形成对于动脉粥样硬化的发展非常重要。象调节血浆脂蛋白的浓度那样，PPARα和PPARγ也能影响泡沫细胞的形成、斑块的稳定性及传递炎症反应。此外PPARα还降低了血浆中动脉粥样蛋白前体如纤维蛋白原和C-反应性蛋白的浓度^[7]。

    由于PPARα是类花生酸(eicosanoid)白三烯LTB4的细胞核受体，因此人们设想PPARα可能与炎症有关。缺乏PPARα的小鼠会表现出对炎症刺激的延长反应，这表明PPARα具有抗炎症作用。苯氧乙酸酯能以PPARα传递的方式，抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素(interleukins)的生成以减轻炎症^[8]。然而苯氧乙酸酯也能显著增加小鼠血浆中TNFα水平，此作用也是通过PPARα传递的。啮齿动物中苯氧乙酸酯增加TNFα的作用，相对于其低血脂和过氧化物酶体增长作用是次要的。

    PPARγ同样也与炎症有关。人们设想在单核细胞和巨噬细胞中，PPARγ通过抑制炎症转录因子前体如AP-1、STAT和NK-K的活性来降低细胞因子(TNFα、白细胞介素-1β和白细胞介素-6)的生成。PPARγ的抗炎症作用在动脉粥样硬化治疗中十分有用。此外，PPARγ还降低了与斑块去稳定化有关的金属蛋白酶如MMP-9的表达量。

    然而在动脉粥样硬化的炎症中，TZD和配体15-脱氧-D^12,14-前列腺素J2(15-deoxy-D^12,14-prostaglandin J2)的作用并非总是一致^[9]。这表明至少有一种配体，极可能是15-脱氧-D^12,14-前列腺素J2对PPARγ单独起作用的，尽管也有报道称TZD是对PPARγ单独起作用的。

5.  PPAR与癌症

    啮齿动物中PPARα传递了某些过氧化物酶体增长因子的致肝癌作用。然而，过氧化物酶体增长因子的致癌作用却未曾在人类中发现，这可能是因为人类肝脏中PPARα的表达量远比啮齿类低得多，或者是由于种间特异性差异。

    PPARγ对脂肪细胞前体和一些亚性细胞类型具有抗增殖作用。PPARγ配体能分别在体外和患有严重脂肪肉瘤的病人体内，诱导人类脂肪肉瘤细胞的终末分化。PPARγ配体也能在体外促进亚性乳腺上皮细胞终末分化，在小鼠体内能诱导注入的乳腺肿瘤细胞(MCF-7)的程序性死亡，降低经亚硝基甲基脲(nitrosomethylurea)处理的大鼠的肿瘤发生率^[10]。同样，在注入前列腺肿瘤细胞(PC-3)的小鼠中也观察到PPARγ配体的抗肿瘤作用。据报道，PPARγ配体既能促进也能防止小鼠的结肠癌。PPARβ也与结肠癌有关，它是APC基因的一个负靶。APC癌基因在家族性多发性结肠腺瘤中，发生了基因突变。此外，抑制结肠肿瘤发生的一种非类固醇抗炎症药物sulindac，能够拮抗PPARβ。因此PPARβ可能是APC基因致癌途径中一个重要珠中间物，也是此类药物对结肠癌发挥功效的分子靶位。

参考文献

[1]   Desvergene B et al. Endocr Rev,1999,20:649-688
[2]   Foretz M et al. Mol Cell Biol,1999,19:3760-3768
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[4]   Wang MY et al. J Biol Chem,1999,274:17541-17544
[5]   Kersten S et al. J Clin Invest,1999,103:1489-1498
[6]   Wang M et al. Diabetes,1999,48:254-260
[7]   Kockx MF et al. Blood,1999,93:2991-2998
[8]   Delerive P et al. J Biol Chem,1999,274:32048-32054
[9]   Thieringer R et al. J Immunol,2000,164:1046-1054
[10]  Sun N et al. Cancer Res,1999,59:5671-5673