神经活性类固醇作用机制及应用前景

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神经活性类固醇作用机制及应用前景

【字体：大中小】 时间：2001年05月21日 来源：

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杨萍萍邱俭倪鑫陈宜张

（第二军医大学生理学教研室，上海200433）

关键词：神经活性类固醇；基因作用；非基因作用

中图分类号：Q579

神经活性类固醇是神经组织中具有活性的类固醇。神经活性类固醇的基因作用是通过与细胞内受体结合而实现^[1,2]，非基因作用则通过与细胞表面可能的特异性神经递质受体、配体门控离子通道受体及G蛋白偶联受体结合实现，从而改变受体及G蛋白偶联受体结合实现，从而改变神经元的兴奋性^[3,4]。前者作用缓慢（约数分钟到数小时），并受生物合成速率限制，而后者则作用快速（数毫秒到数秋）^[5]。随着研究的深入，神经活性类固醇的非基因作用越来越受到人们的重视。有些神经活性类固醇本身并不与神经活性类固醇受体结合，而是通过代谢产物与受体的结合调节基因的表达^[3]；一些神经活性类固醇是某些特殊神经递质受体（比如GABA_A受体）的特异性变构调质^[3,4]。

1. 神经活性类固醇的来源及生物合成

放射示踪技术研究表明脑内合成神经活性类固醇的过程如下^[3]：胆固醇在胆固醇侧链裂解酶系作用下，生成神经活性类固醇的“祖先”——孕烯醇酮。孕烯醇酮再经过一系列氧化还原反应，生成各种孕烷类固醇激素。孕烯醇酮也是脱氢表雄酮（DHEA）的一种前体，可被进一步转化为雄烯二酮、睾酮等（如图1示）。

2. 神经活性类固醇的作用机制

神经活性类固醇通过调节配体门控离子通道或G蛋白偶联受体而改变细胞内一素列激酶的活性，并由此调节下游基因的表达^[6]。另外，神经活性类固醇能与可能存在的细胞膜表面特异性神经活性类固醇受体结合。神经活性类固醇的非基因机制，除了与神经递质受体结合发挥递质样作用外，还可起到对神经元的保护作用（如：雌激素）。在此过程中，神经活性类固醇充当自由基的清除剂^[7]。神经活性类固醇在脑内的作用非常复杂，不能简单地归纳为一种模式。

2.1 神经活性类固醇的非基因作用早在1941年，Seyle就发现神经活性类固醇具有麻醉和抗惊厥作用。近年来用电生理学和动物行为学的方法，已证实神经活性类固醇的快速非基因机制是由细胞膜上的受体所介导的。Ke和Kamirez利用孕酮甾环C3位联牛血清白蛋白（BSA）的复合物（P-C₃-BSA）为配体，使之不能自由通过质膜和胞浆受体结合，发现这种复合物能激活纹状体神经元并引起多巴胺的释放，说明神经细胞膜上的受体介导神经活性类固醇快速效应。目前认为，神经活性类固醇的非基因作用可以通过三种途径实现：神经活性类固醇与特异性配体离子通道受体结合；与G蛋白偶联受体结合；作用于细胞膜表面可能的类固醇激素受体。

2.2 神经活性类固醇的基因作用神经活性类固醇作用于细胞内受体，受体在与伴侣分子（如：热休克蛋白）分离之后构象改变，并转位至核内相互结合成同源二聚体，与其他受体结合成异源二聚体，再与位于靶基因调节区的行异激素反应元件结合，或这种配体激活的受体作用于转录因子而调节基因的表达^[1-3]。神经活性类固醇调节可通过它的代谢产物与孕酮受体结合影响GABA_A受体的转录^[3]。例如：3α，5α-THP和3α，5α-THDOC在细胞内氧化生成5α-DHP和5α-DHDOC后，作用于孕酮受体诱导转录。最近的研究发现，3α，5α-THP可以增强GABA_A受体α₄亚单位的基因表达；3α，5α-THP、3α，5α-THDOC都可抑制大鼠抗利尿激素和促肾上腺激素释放激素的基因表达。

3. 神经活性类固醇对神经递质受体的调节

3.1 神经活性类固醇对GABA_A受体调节 GABA_A受体是一个多亚基的蛋白质复合物，属于配体门控离子通道超家族成员，与甘氨酸受体、N型ACh受体和5-HT₃受体有极大的同源性。GABA_A受体含有结构调节域和GABA、苯二氮卓类、巴比妥类等的配体结合域，以及茚防已毒素、TBPS等离子通道拮抗剂作用的结构域。神经活性类固醇在细胞中合成后分泌入突触间隙，通过调节GABA_A受体的功能而影响神经细胞的兴奋性。一般认为，作用于GABA_A受体的神经活性类固醇按功能可以分为两类：抑制性神经活性类固醇（又称GABA激动性神经活性类固醇）和兴奋性神经活性类固醇（又可称GABA拮抗性神经活性类固醇）。

3.1.1 抑制性神经活性类固醇具代表性的有3α，5α-THP和-THDOC。它们不仅可模拟和增强GABA以及苯二氮卓、巴比妥类等抗惊厥药物对GABA_A受体的结合，激活GABA_A受体产生抑制效应，还能抑制GABA_A受体与TBPS的结合。电生理实验表明，神经活性类固醇调节GABA_A受体的作用是在突触后膜水平，且只需mmol/L级的低水平即可发挥该效应；体外实验表明，高浓度时它们甚至可以直接激活GABA_A受体的Cl^-通道而发挥抑制作用。

3.1.2 兴奋性神经活性类固醇典型表性有PS和DHEA-S。它们被认为GABA_A受体的非竞争性拮抗剂。在nmol/L和μmol/L级水平，它们可以通过抑制细胞膜Cl^-通道的开放来拮抗GABA激活受体时所引起的Cl^-内流。此作用与剂量有关。在mmol/L级水平，PS甚至可以置换结合在神经细胞膜上的巴比妥类药物。神经活性类固醇PS的DHEA-S可在类固醇硫酸酯酶的作用下脱去硫酸基因生成孕烯醇酮或DEHA后，进一步代谢生成抑制性神经活性类固醇。

可见，这两类神经活性类固醇虽在功能上相互拮抗，但在代谢合成上密切相关。

3.2 神经活性类固醇对其他神经递质受体的调节作用神经活性类固醇除对GABA_A受体有调节作用外，对配体门控离子通道家族中的其他成员，如甘氨酸受体、N型ACh受体及5-HT₃受体等也有广泛的作用。在谷氨酸受体家族中，NMDA受体、AMPA受体和海人藻酸受本都对神经活性类固醇敏感。但神经活性类固醇与神经递质家族各成员之间作用的对应关系及其作用的组织选择性机制都有待进一步阐明。神经活性类固醇在nmol/L级水平就足够对细胞内的受体^[1,3]及GABA_A受体进行正性变构调节。而对各种配体门控离子通道的抑制却需要mmol/L级水平才能发生，其机制不清。神经活性类固醇也可调节G蛋白偶联受体，催产素受体是第一个证明能被神经活性类固醇通过配体形式进行调控的G蛋白偶联受体。δ受体虽分子结构不清，但对神经活性类固醇的敏感性确实存在，也可以与神经活性类固醇结合。

4. 神经活性类固醇在神经精神药理学方面的性质和应用

4.1 神经活性类固醇的药理学性质神经活性类固醇可以调节一系列生理、病理活动^[7]。雌激素和3α-还原孕甾烷对NMDA受体的拮抗作用，从某种程度上解释了它们对神经元的保护作用的机理。在动物研究中，孕烯醇酮和DHEA有增强记忆的作用，因此神经活性类固醇对GABA_A受体的负性调节作用可能成为改善智力低下的一种新方法。3α-还原孕甾烷类激素或它们的前体物质孕烯醇酮对GABA_A受体的刺激作用对人类可能起到镇静、催眠、麻醉、抗焦虑、精神抑制、调整睡眠和抗惊厥的作用。人们对神经活性类固醇在麻醉方面的应用进行了各种研究，对人工合成的3α-还原孕甾烷类激素的衍生物治疗癫痫的作用正处于实验阶段。

4.2 神经活性类固醇作为神经系统功能的内源性调质除了已知的药理学性质外，神经活性类固醇也是极为重要的神经和行为的内源性调质。妊娠期间易于疲劳是因为体内的孕烯醇酮和3α-还原孕甾烷类激素的浓度提高了。体内的神经活性类固醇浓度的迅速变化，常可导致月经前综合征或产后抑郁症^[3]。另外这些神经活性类固醇能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的拮抗作用来保持应激时体内激素的平衡。由此，神经活性类固醇的浓度变化可导致女性月经前期、妊娠期、产后及绝经期的烦躁不安，也可以增大女性在此期间患精神疾病的机率。神经活性类固醇在体内的失衡是精神疾病的诱发因素。相反，治疗精神疾病的药物，如抗抑郁药，就是利用其调节神经活性类固醇在体内的平衡来发挥作用的。

参考文献：