雌激素的神经保护作用

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雌激素的神经保护作用

【字体：大中小】 时间：2001年06月01日 来源：

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蔡圣芸肖林邱俭倪鑫陈宜张

(第二军医大学生理教研室，上海200433)

关键词：雌激素；神经保护

中图分类号：Q579.13;R338.2

雌激素是一种性，它的主要生理作用是促进女性生殖器官的发育与成熟，刺激女性副性征出现，并影响代谢功能。然而，雌激素的作用并不仅局限于此，它在大脑的正常发育、分化中也起着重要作用。目前发现，雌激素除了能通过调节下丘服Gn-RH神经元的活动影响生殖外，对大脑其它神经元还有着电生理、神经营养和代谢等多方面作用，而其中备受关注的是它对中枢神经元的保护作用。临床证实，雌激素替代治疗(ERT)可以明显改善绝经后妇女的认知功能，对于老年性疾呆病(Alzheimer`s disease,AD)、缺血性及损伤以及神经系统进行性病变如帕金森病等都有治疗作用。另一方面，大量研究揭示，雌激素主要通过基因和非基因两种机制从多个方面发挥其神经保护作用，包括作为胆碱能神经元的营养因子，影响神经生长因子(NGF)和及源性神经营养因子(BDNF)的表达，调节及中载脂蛋白E的表达，抑制淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的淀粉化，以及减少氧化应激引起的神经元损伤等。

1. 雌激素作用机制

传统的作用机制认为，雌激素是通过调节基因的转录进而启动与生理效应有关的蛋白质合成而发挥。尽管人们早就发现雌激素的快速作用与这一理论相违背，但直到最近雌激素的非基因作用才被广泛接受。同时，雌激素通过非基因机制对神经保护作用的影响也引起了人们的重视。

1.1 基因机制 雌激素作用的经典基因机制是通过其与核受体结合形成激素-受体复合物，并进一步与DNA上特异的雌激素反应元件(ERE)互相作用来调节基因表达。雌激素核受体(ER)属于类固醇-甲状腺素-视黄酸甾体激素超家族，有两种亚型，分别为ER-α和ER-β。它们被雌激素激活后能直接结合前述DNA上的雌激素反应元件，或间接地通过第二信使及某些营养因子(如神经营养因子)和它们的受体以调节基因转录，如通过调节AP-1增强子与转录因子Fos和Jun之间的相互作用来实现。ER-α和ER-β虽然在结构上有很大的同源性，但两者的功能却存在差异：ER-α对雌激素的亲和力高于ER-β；ER-α能促进由AP-1位点引起的转录，而ER-β却抑制由AP-1位点引起的转录^[1]。

雌激素多种作用的实现都与其基因机制有关，包括神经保护作用。如雌激素通过核受体途径增强海马神经元中抗凋亡蛋白Bcl-xL的基因表达，抑制淀粉样蛋白诱导的神经元凋亡^[2]；阴断缺血对皮质神经元中的促存活基因bcl-2表达的下调^[3]，抵抗缺血性损伤等。

1.2 非基因机制 雌激素作用的非基因机制是人们在研究经典基因机制中认识到的，它主要有以下特点^[4]：(1)作用快速(几秒或几分钟)，排除了通过基因作用的可能性；(2)雌激素与不易透过胞膜的高分子量物质(如牛血清白蛋白)偶联后，作用同样发生；(3)雌激素的快速作用不被mRNA转录和蛋白质抑制剂所阻断，亦不受经典核受体拮抗剂的影响；(4)雌激素作用具有立体结构特异性，提示其由特异的膜受体介导。

研究发现，雌激素快速的非基因作用与胞内的多种信号转导途径密切相关，如cAMP的增加、PLC的激活和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径等。目前备受关注的是雌激素可通过MAPK途径，对神经元施加保护作用，如对原代培养皮层神经元谷氨酸损伤的保护^[5]。此外，雌激素对钙的作用也逐渐引起重视，如Morley报道，雌激素通过一种非基因机制可快速降低神经细胞内的Ca²⁺浓度，且不受胞外Ca²⁺浓度和拮抗剂的影响。雌激素可由此抑制谷氨酸诱发的海马神经元胞内Ca²⁺浓度的升高，并明显对抗由雌激素β-淀粉样蛋白(Aβ)引起的胞内钙离子失衡，从而对大脑认知功能起正调节作用。

2. 雌激素的神经保护作用

2.1 雌激素对胆碱能神经元的营养作用 基底前及胆碱能神经元的退化是AD患者大脑的病理改变之一，它能导致患者认知功能的紊乱。研究显示雌激素能显著促进基底前及的胆碱能神经元的轴突侧枝形成，对该神经元起直接的营养作用。动物实验发现，雌激素的体外应用可增加胚胎大鼠中隔胆碱能神经元的轴突数目及平均长度，表明雌激素可能直接作为胆碱能神经元的一种营养因子诱导海马神经元树突的形成，加强神经元间的相互作用，从而对中枢神经元的信息加工和记忆形成起重要作用。

除直接的营养作用外，雌激素还影响神经营养因子及其受体的表达。AD动物模型中基底前脑胆碱能神经元的主要神经营养因子是神经生长因子(NGF)，NGF通过与其细胞表面受体，即特异的高亲和力受体trkA和低亲和力神经营养素受体P75，结合而发挥作用。雌激素可以调节这两种受体以及NGF自身的表达^[6]。研究发现，卵巢切除或雌激素处理都能直接影响到及内NGF、BDNF、P75NTR和trkA mRNA的表达^[7^，8]；且NGF、P75NTR、trkA、BDNF的启动子或5`端都有与ERE类似的序列，已有实验证实E/ER复合物能与BDNF基因的ERE类似序列结合^[8]。故有人推测雌激素很可能正是通过E/ER复合物与ERE类似序列的结合，即其经典的基因组机制而实现该效应。

最新的研究成果显示，雌激素还能像NGF一样快速激活MAPK通路，对原代培养皮层神经元的谷氨酸毒性损伤起保护作用，这种保护作用可被MAPK抑制剂PD98059所阻断^[9]。此外，通过激活src酪氨酸激酶MAPK信号转导通路，雌激素还可增强NMDA受体功能和长时程增强(LTP)，对细胞兴奋毒作用起神经元保护作用^[10]。这提示雌激素除影响NGF及NGF受体的表达外，还可能有NGF样作用。

2.2 雌激素调节载脂蛋白E(ApoE)的基因表达 ApoE作为脂蛋白复合物的一部分，在胆固醇和磷脂的运输中起着重要作用，与细胞膜结构的维持及损伤后的修复密切相关。在ApoE的各种亚型中，ApoE2、ApoE3、ApoE4的结构十分相似，但作用却有很大差异。ApoE2、ApoE3有助于维护Tau蛋白(一种细胞骨架相关蛋白质)的稳定性，对AD的发生有抑制作用；ApoE4却是AD发生的危险因素之一：ApoE4可与β-淀粉样蛋白(Aβ)呈特异性、高亲和力结合，影响星型细胞和神经元对Aβ的清除，Aβ沉积，加速老年斑的形成。研究显示，雌激素可降低ApoE4的含量，促进及内ApoE2、ApoE3的mRNA转录，改善AD患者的病理损伤。雌激素治疗可以补充星形胶质细胞中减少的内源性雌激素，诱导性形胶质细胞中ApoE的合成，最终提高神经元，尤其是基底前及和海马一些易受AD影响区域神经元的胆碱能水平，并促进它们的再生^[11]。此外，雌激素同时还能调整ApoE受体基因的表达，并在PC12细胞中直接或间接增强NGF介导的促ApoE-R2生成作用。

2.3 雌激素对淀粉样前体蛋白(APP)加工机制的调节 Aβ是老年斑和AD血管沉积物的基本万分，它的前体蛋白APP是一种跨膜糖蛋白。APP可以发生两种不同的酶催化分解反应：α分泌酶使其分解产生可溶性APP(SAPP),SAPP是非淀粉链结构，有着良好的溶解性；而β分泌酶和γ分泌酶协同作用的产物进一步加工则生成难降解的Aβ。Jaffe等人^[12]发现雌激素能明显提高人乳房癌细胞系ZR-75-1细胞的SAPP水平，而抑制不溶性的Aβ形成。

雌激素促进SAPP生成的机制尚不完全清楚，但此过程并未观察到APP mRNA及蛋白质的显著变化。已知类固醇-甲状腺素-视黄酸受体起家族的任一成员均能激活APP基因的转录，但胞内APP蛋白质水平却不受雌激素的影响。因此雌激素的作用点很可能在于诱导APP进行差异星酶促反应，增加α分泌酶的数量或活性，使更多的APP被其催化生成SAPP，而Aβ的生成则相对减少，因而抑制老年斑和血管沉积物的形成，对AD起到保护作用。

2.4 雌激素作为抗氧化剂 雌激素作为体内一种天然的抗氧化剂，可以抑制LDL的氧化，对动脉硬化类疾病具有保护作用。除此之外，目前发现，雌激素还能抑制细胞膜磷脂的过氧化和氧化应激引起的神经元变性，对AD及其它大脑缺血性损伤和神经退行性病变起到保护作用。在无限增殖化小鼠海马细胞系HT22细胞中，1×10^-5mol/L的17-β-雌二醇与2.3×10^-4mol/L的维生素E有着相同的抗氧化保护效力，显示雌激素在大脑组织中是一种高效的脂类过氧化物抑制剂。HT22细胞不表达功能性雌激素受体，而这种抗氧化作用的发挥又需要高浓度的雌激素，提示该保护作用与受体无关，而很可能与其自身结构有关：尽管17-α-雌二醇与17-β-雌二醇对ER的亲和力差异很大，但它们都有抗氧化活性；两异构体的分子结构十分相似，环上都有一个酚羟基，据报道该酚羟基对神经的保护作用中正是必需的^[13]。因此，雌激素的抗氧化作用很可能是通过这一酚羟基实现的。

雌激素在临床上治疗有关的及疾病有良好的应用前景。对其神经保护作用及其机制的研究进一步为临床上筛选雌激素相关药物提供了理论依据。目前，以17-β-雌二醇(17-β-E₂)为主的雌激素替代治疗已用于临床，但由于大量使用这种对ER显活性作用的雌二醇，易引发乳腺和子宫的肿瘤，使其应用受到限制。因此，进一步的研究方向之一将在于找到一种对ER呈低或无活性但同样具神经保护作用的药物，以扩大其临床应用范围，为预防和治疗缺血性脑血管病、老年性疾呆等提供更有效的途径。

参考文献：