器 官 移 植

一、现状：
移植免疫
细胞因子：移植物长期存活部份由受者细胞因子基因型所决定。细胞因子基因型在预测移植效果，指导个体化免疫抑制治疗方面有潜在作用。
生长因子：T细胞生长因子(TCGFs)与相应受体结合促进TC生长、分化。
粘附分子：肾活检证实粘附分子上调可作为AR和CR的标志物。
组织配型：对单中心HLA配型与存活的研究获得了与多中心相同的结果，进一步证实了不应局限于单一中心，而应根据HLA配型优劣分配肾脏的正确性。
2. 免疫抑制剂：
    新型免疫抑制剂相继问世，免疫抑制剂组合方案正在出现新的格局和变化。如，新山地明(NEO)+泼尼松(Pred)+骁悉(MMF)，FK506+Pred+MMF，低剂量MMF与NEO及FK506联合应用。
有关环孢素A(CsA)长期用药问题。
   新型单抗应用DNA技术，针对特异性T细胞表面蛋白的嵌合或人源的单抗已经产生。如Simulect、Zenapax新型单抗令人注目，疗效好，副作用少，感染率不增加，无首剂综合征。
   新型免疫抑制剂FTY-720在器官移植领域应用的进展。FTY-720是具有完全不同的免疫抑制机制的药物，可改变淋巴细胞的归宿，改变ICAM-1的合成及表达，可能通过改变Bcl-2/Bax的比值诱导淋巴细胞凋亡。FTY-720与多种免疫抑制剂如CsA、RAPA有良好的协同作用，有很高的生物利用度，且药物毒性反应小，极具临床应用前景。
3. 肾移植
   据不完全统计，1997年全世界已有514个肾移植中心，进行了24 233例肾移植，累计数已达415 854例。然而，供体一直感到缺乏。应用无心跳供体小儿和亲属供肾重新获得重视。
4. 肝移植
    1988～1997年6月期间，在欧洲19个国家的103个移植中心共有21 536名患者接受了24 241次肝脏移植手术，仅在1996年一年就达3 557例。术后一年和五年生存率分别为80%和65%。乙型肝炎受者在接受肝脏移植术后，肝炎复发率非常高，影响移植物功能和长期生存效果。
   虽然肝脏良性疾病为肝脏移植的首选适应证，但肝脏恶性肿瘤仍然不失为移植的一个适应证。
5. 心脏移植
    已报道及登记的心脏移植约40 738例，1年存活率79%，1/2寿命8.6年。供体年龄有增大趋势。目前主要死亡原因为：(1) 供心血管病变(39%)；(2) 急性排斥(18%)；(3) 恶性肿瘤(11%)；(4) 感染(11%)。
6. 肺移植
    目前全球共做单肺移植3 939例，双肺移植2 143例，心肺联合移植2 186例。肺移植一年存活率70%，1/2寿命3.9年。心肺联合移植1年存活率60%，1/2寿命2.5年。
7. 胰腺移植
    国际胰腺移植登记处的资料，到1998年登记处已收到10 000余例胰腺移植登记报告，其中美国占3/4，同期胰肾联合移植(SPK)占88%。1994～1997年的胰腺移植与早期比较，技术失败率明显降低，移植物存活率明显升高。
    胰腺再次移植术后移植胰丧失功能的危险性增加，但1994～1997年间再次胰腺移植的移植胰1年存活率也已达到72%，比以前明显要高。总之近年来，由于技术失败率和排斥反应发生率明显下降，移植胰的存活率大大提高，已接近其他实质器官移植的效果。
8. 小肠移植
   33个小肠移植组提供的截止1997年2月的260例患者行273例次移植的信息表明：年手术例次呈直线上升趋势，在1996年达58例次。2/3的受体为儿童及青少年。1995年2月以后移植患者的移植物一年存活率为60%，移植物的长期生存(5年以上)可以超过50%。现存活患者中77%停止了TPN，并恢复经口进食，这些患者如不行移植手术，平均生存时间只有6～12个月。
9. 术后的感染、肿瘤及长期并发症
    肾移植术后出现有症状的CMV感染率可达20%左右，肝移植术后(18～40)%患者致病。CMV感染多在移植术后3～9周出现。
小儿肝移植术后淋巴组织增生紊乱(PTLD)可高达5.4%，而PTLD有可能转变成恶性淋巴瘤。肝移植术后恶性肿瘤的发生率可高达3.83%，其中最多见为淋巴瘤(占32%)，皮肤癌次之(24.39%)，各种内脏实体肿瘤占41.4%，包括上皮样癌、腺癌、肾及膀胱癌等，此外尚有血液系统肿瘤及各种肉瘤。
    远期并发症已越来越受到人们的重视，其中代谢性并发症较为常见，且对移植后患者的长期生存有重要影响。肾移植后存活20年以上的受体中接受骨密度检查者大多数患有骨质疏松或骨质稀少，即使排除了典型的危险因素如女性年龄大于50岁、糖尿病、长期Pred治疗等，也不例外。移植后其他代谢并发症如糖尿病、高血压、高胆固醇血症及肥胖症在移植后1年可分别达到13%、69%、40%及(60～70%)。这些并发症的发生绝大多数与免疫抑制药物有关。为了减少与代谢并发症有关的发病率及死亡率，必须通过饮食控制、运动、改变生活方式等来控制这些病变。
二、进展
1. 慢性排斥反应与晚期移植物功能丧失
   慢性排斥反应的发病机理目前尚不明了，主要困难在于：(1)慢性排斥反应从病理表现上不易与长期药物治疗所造成的血管病变相区别；(2)针对慢性排斥的药物学研究几乎处于空白状态；(3)缺乏理想的研究慢性排斥反应的动物模型。
   关于慢性排斥反应的新概念：(1)慢性排斥反应由多种病理因素所造成，因而并非单一免疫抑制治疗所能克服。(2)非免疫因素，如缺血、再灌注所造成的损伤、手术所造成的损伤等对移植物存活有着长远的影响，这些因素对免疫抑制治疗、免疫耐受的诱导亦有着不可忽视的阻碍作用。(3)早期频繁发生的急性排斥所造成的组织损伤亦可成为晚期移植物功能丧失的病理学基础。因此，慢性排斥反应更确切地说应为晚期移植物功能丧失。由此可见，减少晚期移植物功能丧失，可以采取预防为主的方针，如尽量减少缺血和再灌注损伤、减少手术损伤、有效控制急性排斥反应等。
2. 第3、4代免疫抑制剂的开发
    免疫耐受的临床研究比预料的慢得多。主要困难在于小动物实验结果难以在大动物实现，例如在小鼠或大鼠比较容易通过控制抗原呈递过程或免疫活性细胞之间信息传递而诱导耐受，但这仅能在少数大动物实验中得以重复。就临床而言，至少目前还离不开传统的非特异性免疫抑制剂的联合应用。因此继续开发新一代特异性免疫抑制剂，从而造就类似于动物实验所展示的耐受结果便成了临床医师和医药界的共同愿望。免疫抑制剂划分为：
第1代：以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性、广泛的免疫抑制。
第2代：以环孢素A(CsA)和FK506为代表，主要阻断免疫活性细胞的白细胞介素2(IL-2)的效应环节，因其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。
第3代：以单克隆抗体、雷帕霉素、霉酚酸脂为代表，其作用于抗原呈递和分子间的相互作用，与第2代制剂有协同作用。
第4代：以抗IL-2受体单克隆抗体、FTY20等为代表，主要针对改变cytokine环境，如抑制TH1，增强TH2。
3. xenosis--阻碍异种移植临床应用的新"抑制剂"
   不少研究表明，动物所携带的微生物可以通过异种移植而感染人类，某些病毒甚至可以感染神经细胞。对此，动物学家早已有所警告。目前主要关注的问题是：(1)动物病毒经移植物传染给患者；(2)移植患者再将这些病毒在人群中传播。于是一个新的名词"xenosis"应运而生，它专指人类经异种移植而感染或传播的疾病，即"异种移植感染"或简称"异种感染"。
4. 微嵌合体现象与免疫耐受、移植物抗宿主(GVH)以及自身免疫性疾病之间的关系
   微嵌合体现象最早由T.Starzl提出。他认为微嵌合体的存在可能与肝移植长期存活和个别病例的耐受有关。关于微嵌合体是否是免疫耐受的机理之一争议很大。
   移植术后，严格地说是自开放血流时起，供体器官和受体之间的细胞双向互移便开始发生。骨髓移植可以看作是一种放大了的微嵌合体。在免疫抑制治疗之下受体可出现完全不同的结果：宿主抗移植物(HVG)、GVH和耐受。
   新的研究表明，微嵌合体不仅与GVH有关，而且也是某些自身免疫疾病的根源。J.L.Nelson发现：(1)骨髓移植后形成的以干细胞为主的嵌合是引起GVH的根源；(2)GVH的临床表现与病理学特征均与某些自身免疫性疾病相似。于是，他推测微嵌合体也许与自身免疫性疾病有关。
5. 转基因在异种移植中的应用
    由于供临床移植的器官严重缺乏，而且使用人体器官供移植也还存在各种伦理、法律问题，所以很久以来人们就试图使用动物的器官来替代丧失功能的人体器官。但一直无法克服跨物种间遇到的主要障碍即异种排斥反应，特别是超急性排斥反应，以及迟发性异种移植排斥反应，因此以往的一切尝试均未能成功。进入90年代以来，由于对异种移植超急性排斥反应的发生机理有了更深入的研究，此外，分子生物学、基因工程等相关学科也得到飞速地发展，有可能通过各种基因工程的手段对供体动物的某些基因进行修饰，使动物有可能作为人体异种移植的供体。现在已经获得的转人补体调节蛋白(CRP)基因的动物，实验证明能够抑制超急性排斥反应，并已达到临床可接受的要求。今后也可能通过基因工程的各种手段针对异种排斥反应的其他有关主要因素修饰供体猪。
    要将人抗排斥反应的相关基因转入动物并得到表达，首先要构件目的基因表达载体，载体主要包括目的基因序列、转录调控序列以及标记基因等，然后将表达载体导入靶细胞，导入的方法包括物理(显微注射)、化学(磷酸钙共沉淀法和脂质转染法)和生物化学法(配体-DNA结合物和腺病毒-配体-DNA结合物)等多种手段。目前转基因动物用于异种移植的研究中，主要采用显微注射和病毒转染的方法。
    一般采用显微注射和转染的手段将抗排斥反应的人源基因转到异种器官上。显微注射是将外源DNA溶液导入受精卵的雄原核内，然后再将受精卵植入假孕的动物体内，使其生长发育。出生的子代作DNA检测筛选出转入基因整合和表达的子代。目前用显微注射的方法已成功获得转入各种基因的小鼠和猪。
三、回顾与展望
   半个世纪以来，移植学作为一门独立的学科历经坎坷，达到了今天的临床应用阶段，使得成千上万的终末期患者重获新生。移植医学不愧是本世纪医学奇迹之一，并且不断向其它医学领域扩展和挑战。半个世纪的移植医学对人类的贡献如下：
1. 发现人类及各种常用实验动物的主要组织相容性抗原系统，并明确主要组织相容性复合物(MHC)为移植治疗的基本障碍。
2. 各类器官移植外科技术的发展和完善以及各种显微外科移植动物模型的建立和应用。
3. 免疫抑制剂的开发和临床应用，使器官移植得以成为稳定的常规治疗手段。
4. 从细胞水平到亚细胞水平，直到DNA水平的不断深入的基础研究，为揭示排斥机理、寻求用药对策打下了基础，使临床诊断及治疗水平达到了新的高度。
5. 对新型疾病的认识和挑战，如移植物抗宿主病和本次会议提出的xenosis、微嵌合体与自身免疫性疾病的关系等。
6. 基因治疗在移植学中的应用有可能预示用克隆技术开发无抗原性生物器官替代物的兴起。
   曾有人提出移植学的最终出路在于免疫耐受和异种移植，而现在则有倾向认为生物工程器官更有可能一箭双雕。
   C.A.Vacanti关于组织学工程的演讲使人们进入了对未来的遐想。应用polymer纤维作为基底质，多种细胞得以生长，从而构成具有复性结构的组织。该技术拟用于耳或鼻的再造。英国剑桥大学和F.Bath的研究中心现已初步掌握控制青蛙发育的基因技术，并能重复无头蛙、无肢体蛙或无尾蝌蚪的生长实验。无疑，该技术与克隆羊技术一样，一方面会给移植学带来新的希望，另一方面亦可激发医学伦理学争辩的波澜。