癌症研究新发现——RNA编辑抑制NF基因

　　

    [生物通讯]多发性神经纤维瘤(neurofibromatosis ,NF)病人细胞中的一个微小变化似乎都会导致肿瘤的形成，这有助于解释为什么这种易使病人体内产生肿瘤的疾病有多种不同途径影响病人。在一篇发表于2002年1月期的《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）的研究中，来自华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员描述了从NF病人体内提取出来的一些肿瘤样品中的微小分子变异。

   “多发性神经纤维瘤是一种普通的遗传性疾病，平均每3500人中就有1人患有该病。”该文章的主要研究人员，华盛顿大学医学院的医学、分子生物学和药理学教授，同时也是肠胃病学系主任的Nicholas O. Davidson博士说道。“NF基因跨越着人类17号染色体的一大片区域，但我们发现NF基因mRNA上的一个极其微小的变化能够使基因的最终产物——神经纤维瘤蛋白neurofibromin，失去活性。

    神经纤维瘤蛋白有抑制肿瘤发育的作用。当它失活时，其肿瘤抑制能力就消失了。NF病人体内就会产生各种肿瘤。该研究检查的肿瘤中，有将近25％发生mRNA单核苷酸变异——即所谓的RNA编辑（RNA editing)，这个过程发生在信使RNA离开细胞核之前被编辑 剪接时。然而，发生变化的细胞似乎趋向于发展成肿瘤，且相当一部分是恶性肿瘤。

    因为NF病人继承了双拷贝的NF基因，所以大多数研究人员认为引起多发性神经纤维瘤的是一个“双击”机制。“第一击”指的是有的人生下来NF基因的一个拷贝就突变成 导致疾病的基因，但这个人只有在另一拷贝基因也发生突变时才会产生NF临床症状——这就是“第二击”。Davidson 发现的RNA错误编辑就提供“第二击”。

   “当细胞产生蛋白质时，第一步就是编码基因转录成一条mRNA链。mRNA指定最终蛋白产物的最终序列。如果编码基因转录成mRNA时发生阅读错误或核苷酸序列发生变化，氨基酸序列和最终蛋白产物的性质都会发生变化。RNA编辑也能引起同样的效果。

    Davidson在NF肿瘤样品中发现的错误类型是RNA的C ->U编辑。在人类细胞中，DNA和RNA分子是由4个字母代表的碱基排列组成的核苷酸链。对于RNA而言，这4个字母是ACGU。Davidson和他的同事发现当NF基因转录成mRNA时，某一特定位点的一个C碱基 （胞嘧啶）被U碱基（尿嘧啶）替代了。这个错误产生终止翻译mRNA的信号，实际上是关闭了神经纤维瘤蛋白肿瘤抑制因子，因而病人体内易形成肿瘤。

    Davidson和他的同事第一次是在人类肠道中一个高丰度表达的基因中发现这种C ->U编辑的。

   “一个通常在小肠中表达的基因－－阿朴质蛋白B（apolipoprotein B）基因，是脂类运输所绝对必需的。”Davidson 说。“人体小肠内的阿朴质蛋白B基因经历的C ->U编辑是产生较短形式的蛋白，以调节脂类吸收的正常现象。然而我们的研究显示，同样是肠道行使正常功能所必需的RNA编辑 机制却能引起一些多发性神经纤维瘤病人的神经纤维瘤蛋白肿瘤抑制因子失活。”

    一种称为apobec-1 （apoB RNA编辑催化成分）的酶的出现证实了肠道和肿瘤组织中RNA编辑是以同样的方式发生的。apobec-1通常只存在于肠道中。但Davidson 和他的同事却在多发性神经纤维瘤病人的神经鞘肿瘤样品中发现apobec-1的存在。这个发现意味着C ->U编辑可能也发生在人体其它部位的肿瘤中，成为破坏肿瘤抑制基因的一个因素。Davidson 和他的同事计划检查其它肿瘤样品中apobec-1的存在情况。

   “我们在检测的34个多发性神经纤维瘤肿瘤样品中的8个发现有apobec-1，这些肿瘤中许多都要比没有显示RNA编辑的肿瘤更具侵略性。现在，我们需要检查更多的肿瘤样品，看看这一通路是否与肿瘤的形成有关，发生RNA编辑的肿瘤是否真的比其它类型的多发性神经纤维瘤肿瘤 更加迅速蔓延。”他说。

   Davidson还希望检查其它的癌症肿瘤以查明RNA编辑是否与各种类型癌症的发生都有关联。

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