Merck进行细胞毒性T淋巴细胞预防HIV感染的临床试验

　　

在HIV的临床研究中，先后有很多爱滋病疫苗被否定，这究竟是为什么呢？

BioWorld Today 2002年1月17日报道：位于美国西点的默克（Merck）研究实验室负责爱滋病疫苗研究的病毒免疫学家John Shiver说，早期的疫苗主要是针对HIV病毒的外壳蛋白而设计的抗体，但在上个世纪九十年代人们开始意识到这种抗体并不能防止HIV感染。

他接着说，不管是设计的抗体还是从HIV感染者体内提取的抗体，都很难抑制HIV病毒。事实证明，HIV感染者之间病毒变异很大，针对如此多的变异根本就不可能有实用的抗体疫苗。自此以后，默克转向了可对病毒进行攻击的T细胞的研究。在HIV感染者体内会产生特异性的细胞毒性T淋巴细胞[CTL]，他们便想利用这种反应来设计新的疫苗，而不是传统的抗体疫苗。

他们的研究论文发表于2002年1月17日的《自然》杂志（NatureNature）上，题为：“非复制性的腺病毒疫苗引出了抗HIV的免疫反应”(Replication-incompetent adenoviral vaccine vector elicits effective anti-immunodeficiency-virus immunity.)。Shiver是该文的第一作者，该文的高级作者是默克疫苗研究部的副主任Emilio Emini。

Shiver告诉记者说，这个论文阐明了什么样的疫苗才能真正走向临床应用。他们通过对恒河猴的试验对大量的侯选疫苗进行筛选，从中选择了三类疫苗：几种形式的DNA疫苗、MVA修饰过的安卡拉痘病毒疫苗和感冒相关的腺病毒疫苗。

将三类疫苗进行对比

Shiver说，多年来人们就发现腺病毒可以刺激免疫反应，尤其是T淋巴细胞免疫，它产生的细胞毒性T淋巴细胞，可以杀死感染细胞内的病毒。

在这次前临床试验中他们对这三种疫苗产生的细胞毒性免疫反应进行了比较，他们对经过这三种疫苗免疫的恒河猴给予HIV感染，然后观察疫苗的保护作用。试验的结果与他们的直觉吻合，腺病毒的保护作用最强。

Shiver和他的52名合作者连续进行了两组A和B的免疫与抗免疫感染的试验。

Shiver说，在这篇论文中他们以gag抗原疫苗为对照，结果并没有出现抗体对病毒抑制反应。这也说明了的确是细胞毒性T细胞反应对爱滋病病毒感染产生了 保护作用。

Shiver说，gag是一个结构基因，在这项研究中他们在A组和B组中用了同样的针对gag基因的抗体疫苗。结果没有一个抗体表位产生直接的抑制作用。这个基因在HIV中是高度保守的，它不象外壳蛋白那样容易变异。他们在A组中对不同的猴群给予了gag抗体疫苗、MVA痘病毒疫苗或腺病毒疫苗的免疫，每个猴子只给三种疫苗中的一种，从而来观察它们之间的不同疗效。

在B组中，它们联合应用从A组中选出的效果良好的疫苗。结果A组中最好的疫苗是腺病毒疫苗，其次是DNA疫苗加佐剂。在B组中，它们先后给猴子注射两种疫苗，结果先用DNA疫苗能加强其后用腺病毒疫苗的免疫效果。

对恒河猴有用，对人如何

Shiver说，默克正在进行DNA疫苗，或加或不加佐剂和腺病毒疫苗的I期人类临床试验。这个试验在美国22个州和华盛顿特区进行，主要用于评价疫苗的安全性。它们对DNA疫苗的试验在1999年底就开始了，对腺病毒疫苗的试验大约是在一年前开始的。

Shiver说，他们在少数人群中进行了I期临床试验，在得到足够的数据后他们将进行II期临床试验，这需要进行长期的观察。试验的准备时间会很长，而且还有很多的未知因素，象是否应该加DNA佐剂和腺病毒的剂量等。

是否能够将在恒河猴身上得到的结果直接附加在人身上呢？Shiver说，不行，要检验疫苗对人类的免疫作用只有去进行人类的III期临床试验，但在恒河猴身上进行的试验还是很重要的，对人类试验有指导作用。

在同期《自然》杂志上还有另外一篇文章，题目是“病毒逃避细胞毒性T淋巴细胞的攻击致使对恒河猴疫苗免疫失败”（Eventual AIDS vaccine failure in a rhesus monkey by viral escape from cytotoxic T lymphocytes.）。这篇文章的作者来自哈佛大学医学院。

对于这种告诫，Shiver 说，这篇论文是哈佛大学医学院与他们一个合作项目的继续，文中所用的疫苗还是来自Shiver的实验室，但不同的是，那篇文章中用的疫苗还是根据外壳蛋白做的疫苗。这并不能说病毒也能避开他们这种先进的疫苗。至少他们的疫苗会减少这种情况的发生。

Shiver总结说，他们将对筛选出的效果好的疫苗继续研究下去。

（基因潮）