潜在的新药：蜘蛛毒肽

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生物通报道：纽约州水牛城大学（University at Buffalo，UB）的生物物理学家发现一种已知能影响多种器官的蜘蛛毒肽GsMTx4在胃中能耐受住酶的消化，因而成为治疗心律不齐、肌肉营养失调和其它多种疾病的潜在的候选药物。

这种肽是一个两性分子，即分子一边为脂溶性而另一边为水溶性，与去污剂类似。它能够以一种和标准的“锁－匙”结合机制完全不同的方式影响细胞膜上的敏感性离子通道。研究结果发表在7月8日的Nature上。

这种肽是唯一已知能专一地抑制张力敏感性通道（stretch-sensitive）的物质。与其它对电势或激素与神经传递素的结合敏感的膜通道不同，伸展敏感通道对膜张力变化很敏感。

“张力敏感通道在许多正常组织功能中起到关键作用，”UB单分子研究中心的Tom Suchyna博士说。“这些通道与中空器官如膀胱的填充、心脏和循环系统对血压变化的反应、本体感觉和液体平衡都有关系。他们还与异常组织功能如心律不齐、充血性心脏衰竭、肌肉营养失调中的钙离子水平的提高和肿瘤血管增生有联系。”

UB研究组之前的研究表明这种新型的肽能够抑制张力敏感通道，但他们不知道抑制的机理。为了获得更多有关这种肽的受体信息，UB生理学和生物物理系的Phillip Gottlieb博士创造出这种分子的镜像（右旋）来观察肽－膜间的相互作用。

由于几乎自然界所有的蛋白质都是左旋蛋白，因此右旋蛋白无法适合左旋受体，即使他们具有相同的氨基酸序列。“这就好比让你的右脚穿左脚的鞋子一样，”Suchyna说。

然而，在这项研究中，他们发现两种蛋白（左旋和右旋）都能抑制张力敏感通道。“如果右旋的GsMTx4和左旋分子功能相同，那么它必定通过改变膜上的张力来与伸展激活通道相互作用，而不是堵塞这些通道，”他说。“这使我们相信在通道周围的膜必定有什么与众不同的地方，而且这种特殊的膜环境能吸引GsMTx4。或许这就是这种肽为什么只是抑制这种类型通道的原因。”

发现两种分子均能抑制张力敏感通道，除了能为这种肽的工作方式提供有价值的信息外也使这种肽成为引入瞩目的药物候选者。“这是一个很了不起的工具，”Fred Sachs博士说。

“肽通常不能成为好的药物候选。它们无法进行口服，因为胃里的酶能够将他们消化掉，而且他们能够引起免疫反应。但是，这种肽的右旋异构体也有活性并且正常的左旋消化酶和左旋抗体都不能识别它，因此它作为口服药物肯定是可以的。它可能不仅仅能作为药物开发的先导化合物，或许它本身就能作物一种药物。

“如果这种预见证明是正确的，那这种肽将能有效地治疗心房颤动、失禁、肌肉营养失调、高血压和其它由伸展敏感通道控制的疾病。
Suchyna说下一步将会调查围绕通道的周围环境，进而研究张力敏感通道在心律不齐中的作用并将这种肽进行修饰以适用于不同的组织。

有关这些肽在一个模拟的离子通道（在人工脂膜中重新构建的）上的研究由康奈尔大学医学院的研究生Sonya E. Tape和Olaf S. Anderson博士以及阿肯色州大学的Roger E. Koeppe Ⅱ博士进行。这项研究得到了美国国家卫生中心的资助。（Yang Shujuan）