华人学者取得Wnt信号转导重大突破

在机体发育时许多活动都是受到调控的，这些调控活动通过不同的信号转导来实现，常见的信号转导包括有Wnt、Hedgehog、Notch、NF-κB等途经。Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白（β-catenin）积累。β-catenin是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，而游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。Wnt信号在动物发育中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。最近来自哈佛医学院儿童医院的华人科学家贺熹对Wnt调控过程进行了探索，发现Wnt作用的共受体LRP6是受到双激酶调控的，研究结果发表在12月8日的Nature杂志上。

　　生物通报道：常规的Wnt/β连锁蛋白通路需要Wnt蛋白对一个单次跨膜的受体——低密度脂蛋白受体相关蛋白6（low-density lipoprotein-receptor-related protein, LRP6）上多个PPPSP元件（motif）进行磷酸化以激活蛋白，这一步骤对于信号转导非常重要。激酶是如何对LRP6进行磷酸化的步骤还不确定。 科学家通过生化和遗传学手段研究发现LRP6的磷酸化和激活过程是依靠一个双激酶机制的。糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase3, GSK3）通过促进β连锁蛋白的磷酸化和降解可以在Wnt信号通路中起到抑制作用，以此来调节LRP6的磷酸化和激活。科学家发现Wnt诱导的LRP6的磷酸化是由GSK3和casein kinase1完成的，这种双重磷酸化促进了LRP6与手脚架蛋白Axin的作用。位于膜上的GSK3不同于在胞质中的GSK3，它会激活Wnt的信号通路，使非洲爪蟾枢椎复制。 这一实验令人惊讶的地方是发现有两个激酶在对Wnt的共受体活性进行调控，而其中较关键的发现GSK3的双重作用：即在膜上起到促进Wnt通路作用，而一旦从膜上脱离则起到抑制通路的作用，因此GSK3作为通路的一个至关重要的开关有待更深入的研究（生物通记者 谢菲）。 作者介绍：贺熹，医学博士，目前是儿童医院和哈佛医学院神经科学分院副教授。贺熹在中国武汉华中科技大学获得硕士学位。1986-1992年他在San Diego加利福尼亚大学Dr. Geoff Rosenfeld的实验室从事博士学位的系列研究工作，主要研究哺乳动物大脑发育的转录调控。以后，贺熹进入Dr. Harold Varmus的实验室进行博士后研究，主攻Wnt信号转导的分子基础。Dr. He于1997年进入儿童医院和哈佛医学院。他同时还是中国北京清华大学生命科学院的客座教授。 注解：Wnt的受体是卷曲蛋白（frizzled，Frz），为7次跨膜蛋白，结构类似于G蛋白偶联型受体，Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域（cysteine rich domain，CRD），能与Wnt结合。Frz作用于胞质内的蓬乱蛋白（Dishevelled，Dsh或Dvl），Dsh能切断β-catenin的降解途径，从而使β-catenin在细胞质中积累，并进入细胞核，与T细胞因子（T cell factor / lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）相互作用，调节靶基因的表达，TCF/ LEF是一类具有双向调节功能的转录因子，它与Groucho结合抑制基因转录，而与结合β-catenin则促进基因转录。Wnt还需要另外一个受体（co-receptor），即LRP5/6，属于低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDL-receptor-related protein，LRP），但至今还不清楚它如何与Frz一起活化Dsh。