COX-2抑制剂该何去何从

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COX-2抑制剂该何去何从

【字体：大中小】 时间：2005年03月04日 来源：中国医学论坛报

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　　近年来数项大规模前瞻性研究都对ＣＯＸ－２抑制剂的风险效益比提出了质疑，去年９月３０日默克公司全球主动撤回罗非昔布（万络）事件更是引发了更加激烈的ＣＯＸ－２抑制剂安全性之争：ＣＯＸ－２抑制剂的心血管危险究竟有多大？该不良反应仅局限于某种药物，还是整个ＣＯＸ－２抑制剂的“类效应（ｃｌａｓｓｅｆｆｅｃｔ）”﹖ 该如何合理应用ＣＯＸ－２抑制剂？

２月１６日至１８日，美国ＦＤＡ关节炎药物专家委员会联合药物安全性和危险管理专家委员会，召开了名为“罗非昔布／ＣＯＸ－２抑制剂安全性评估（ＭｅｒｃｋＶｉｏｘｘ／ＣＯＸ－２ＩｎｈｉｂｉｔｏｒＳａｆｅｔｙＲｅｖｉｅｗ）”的听证会。本报２月２４日头版已对其结论进行了简要报道，现将其出台报告的详细内容及各界反应报道如下。

心血管危险：“类效应”？

心血管危险是ＣＯＸ－２抑制剂的“类效应”

确定罗非昔布所致心血管危险是ＣＯＸ－２抑制剂的“类效应”还是仅局限于某些特定的ＣＯＸ－２抑制剂，是此次听证会的主要目的之一。最终，委员会成员达成了这样一个共识：心血管危险很可能是ＣＯＸ－２抑制剂的“类效应”，即所有ＣＯＸ－２抑制剂都有心血管危险，但危险的大小则因具体药物和剂量而异。

美国克利夫兰医院Ｎｉｓｓｅｎ说：“在所有已经上市的ＣＯＸ－２抑制剂中，每一种的心血管危险都已经至少被一项随机对照研究所证实。这种现象提示，心血管危险已经成为ＣＯＸ－２抑制剂的“类效应”。当然，已经有明确的证据显示，这类药物所引起的心血管危险是有差异的，这种差异与所使用的具体药物和剂量相关。”

历时５年的循证之路

所有ＣＯＸ－２抑制剂都可能有心血管危险”的假设是在２０００年罗非昔布胃肠道不良反应研究（ＶＩＧＯＲ）结果公布后被提出的。ＶＩＧＯＲ研究显示，虽然罗非昔布所致胃肠道不良反应比萘普生少，但却可增加心血管危险。该研究结果直接导致了罗非昔布标签的修改。

２００４年９月３０日，默克公司宣布全球主动撤回罗非昔布，这也是一系列后续ＣＯＸ－２抑制剂争议的开端。２００４年１２月，２项长期临床试验——塞来昔布预防结肠腺瘤（ＡＰＣ）和塞来昔布预防自发性腺瘤性息肉（ＰｒｅＳＡＰ）研究的初步结果显示，塞来昔布也可增加心血管危险，但辉瑞公司却一直坚持：ＣＯＸ－２抑制剂所致心血管危险仅限于罗非昔布。

会上，华盛顿大学Ｆｌｅｍｉｎｇ就５种ＣＯＸ－２抑制剂安全性的安慰剂对照研究结果进行了总结。这５种ＣＯＸ－２抑制剂分别为罗非昔布（万络，默克）、塞来昔布（西乐葆，辉瑞）、伐地昔布（Ｂｅｘｔｒａ，辉瑞）、艾托昔布（Ａｒｃｏｘｉａ，默克）和ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ（诺华），其中前３种已经在美国上市（中国市场仅有罗非昔布和塞来昔布），后２种仍处于研发或上市前阶段。

Ｆｌｅｍｉｎｇ的结论是，上述５种ＣＯＸ－２抑制剂都存在心血管危险，但涉及ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ和塞来昔布的研究规模较小，研究对象较少，因此虽然其结果都显示这２种药物有增加心血管事件的倾向，但因心血管事件数量太小而不能确定其是否有临床意义。

反对意见

波士顿大学Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ称，他不同意发表关于“心血管危险是ＣＯＸ－２抑制剂的‘类效应’”的全球性声明，因为这将使委员会不再考虑那些还在审查中的药物。

默克公司也称，如果心血管危险真的是ＣＯＸ－２抑制剂的“类效应”，那么该公司将着手进行罗非昔布重返市场的工作。

作用机制：升压？

该委员会还提议，研究ＣＯＸ－２抑制剂是否具有升压作用可以成为进一步深入研究的一个方面。Ｎｉｓｓｅｎ说：“如果ＦＤＡ想确定药物的特性，我们不仅需要做关于胃肠道安全性和心血管安全性的临床试验，而且还需应用标准化的方法，来评估这些药物对血压的影响。”

但药物安全委员会成员、ＷａｋｅＦｏｒｅｓｔ大学的Ｆｕｒｂｅｒｇ却提出了不同观点：“我不同意Ｎｉｓｓｅｎ的观点，我认为仅着眼于用一种作用机制来解释ＣＯＸ－２抑制剂的心血管危险是错误的。同一类药的所有成员不一定非拥有所有的作用机制不可。事实上，我不知道有哪一类药物的所有成员都拥有其全部作用机制。”

现有ＣＯＸ－２抑制剂

是否仍可市场销售﹖

投票结果：皆支持市场销售

虽然专家委员会认为，心血管危险是所有ＣＯＸ－２抑制剂的“类效应”，但在对塞来昔布、罗非昔布和伐地昔布这３种ＣＯＸ－２抑制剂是否仍可市场销售进行的投票表决结果却表明，多数专家认为ＣＯＸ－２抑制剂的益处大于危险。

在投票表决中，塞来昔布以３１１票的绝对优势获得了上市支持，但对于罗非昔布和伐地昔布，专家委员会却存在较大的分歧。虽然委员会以１７１５票支持罗非昔布重返美国市场，同时以１７１３票（２票弃权）支持伐地昔布（２００４年１１月获准上市）继续市场销售，但不难看出，接近半数的反对票表明委员会在对这２种ＣＯＸ－２抑制剂的风险效益评价方面存在非常大的分歧。这也将迫使ＦＤＡ慎重考虑是否应批准和以何种方式批准这些药物的市场销售。

标签应添加黑边框警告

就在此次听证会召开的前一天，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ提前发表了颇具说服力的证实上述３种ＣＯＸ－２抑制剂所致心血管危险的３项双盲、安慰剂对照的大型临床试验结果。这３项研究分别为罗非昔布预防腺瘤性息肉（ＡＰＰＲＯＶｅ）研究、塞来昔布预防腺瘤（ＡＰＣ）研究和伐地昔布（及其静脉用前体药物帕瑞昔布）治疗冠脉旁路移植术（ＣＡＢＧ）术后痛研究（详细研究及相关述评将刊登于本报３月１７日的“新英格兰医学杂志专版”）。

但该委员会的许多成员却认为，很难将伐地昔布ＣＡＢＧ术后痛研究的结果推广到长期应用ＣＯＸ－２抑制剂的关节炎患者群。当然，他们建议，这３种药的标签应包含加黑边框的警告指出其心血管危险，尤其是罗非昔布，该药若重返市场，则应仅作为二线或三线治疗药物，且剂量应从以往常用的２５～５０ｍｇ／ｄ减至１２．５ｍｇ／ｄ。大多数专家还建议，应反对直接向消费者推销ＣＯＸ－２抑制剂的行为。

对ＦＤＡ专家委员会关于ＣＯＸ－２抑制剂的建议应持谨慎态度

虽然ＦＤＡ专家委员会的投票结果认为ＣＯＸ－２抑制剂可继续市场销售，但许多医学专家却对此持不同意见。他们认为，关于ＣＯＸ－２抑制剂的基本问题仍然悬而未决。

美国密歇根大学医学院Ｆｅｎｄｒｉｃｋ说：“这不是一个好消息。在去年９月３０日默克公司将罗非昔布撤出市场后开始关注这类药的ＣＯＸ－２抑制剂使用者们，在获知该消息后，不应再一窝蜂地重新使用ＣＯＸ－２抑制剂。”

包括Ｆｅｎｄｒｉｃｋ在内的很多医师都认为，继续使用ＣＯＸ－２抑制剂应该慎重。他说：“鉴于ＦＤＡ专家委员会已经声明，所有ＣＯＸ－２抑制剂都可能增加心血管危险，所以其使用只应限于那些胃损伤危险大（这也是最初开发ＣＯＸ－２抑制剂的主要目的）而心血管危险小的患者。”

有些医师说，他们从未有过、以后也不打算将ＣＯＸ－２抑制剂用作一线治疗药物。美国亚利桑那大学医学院Ｔｈｅｏｄｏｓａｋｉｓ说：“我认为，在骨关节炎患者的治疗中，ＣＯＸ－２抑制剂应用作最后的治疗方法。”美国Ｏｃｈｓｎｅｒ临床基金会Ｈｏ说：“治疗风湿性关节炎患者时，我通常都不会首选ＣＯＸ－２抑制剂。而且，我认为现在我们还有更重要的问题要处理，例如如何对抗吸烟、肥胖、高胆固醇血症和糖尿病等主要心血管危险因素，这些问题比纠缠于ＣＯＸ－２抑制剂的心血管危险要重要得多。”

有些专家认为，即使在这些药物的标签上添加了黑边框的警告，也起不了非常大的作用。患者常常不看警告，因为ＦＤＡ已批准其上市，患者以为“权力制衡制度”会使这个问题得到妥善处理。当然，警告还是可以通过减少向消费者的直接宣传而产生间接影响。虽然这些警告并不表明公司不能做广告，但其广告的吸引力将大大减小。

如何评价药物的风险效益比？

哈佛医学院Ｗｉｎｓｈａｌｌ说，ＦＤＡ专家委员会的召开可能标志着ＣＯＸ－２抑制剂家族结束的开始，ＣＯＸ－２抑制剂之争不但使ＦＤＡ和药厂的声誉蒙受了污点，而且使人们更加担忧，医师从药厂那里直接获得的药物信息比以往想象的更不可信。对于还在使用塞来昔布或伐地昔布的人来说，是到了该好好考虑是否该换药的时候了。

不可否认，所有药物都会产生不良反应，而且某些获准使用的药物还会产生危及生命的不良反应，用还是不用，主要应取决于如何正确评价其风险效益比。如果一种可导致严重不良反应的药物确实可以挽救许多人的生命，尤其在没有更安全的替代品的情况下，它的存在、它的被使用就是有价值的。但是对于ＣＯＸ－２抑制剂来说，它们有绝对必要和不可或缺的临床应用价值吗？它们有救命的益处吗？答案当然是否定的。这类药物的设计初衷就是为了降低胃肠道不良反应，但目前看来，这种益处却可能被其带来的心血管危险所抵消。如果说这类药物有继续存在于市场的价值，那么应被限于那些经其他药物治疗无效的患者或者无心血管危险的患者应用。

各国反应

ＦＤＡ会议后：

新西兰

２００５年２月２２日，新西兰卫生部发布警告：ＣＯＸ－２抑制剂给普通人群带来的心血管危险已经超过了其益处。

该警告建议：①正在使用ＣＯＸ－２抑制剂且有发生心血管事件高度危险的患者应立即与其经治医师商讨停用ＣＯＸ－２抑制剂事宜，高危患者是指既往有心梗或卒中史，或有明确的心脏病家族史，或有糖尿病、吸烟、高血压病史或正接受降脂治疗者；②所有其他正在使用ＣＯＸ－２抑制剂的患者则应在预定的下次随诊期间与医师讨论更换治疗药物事宜。同时，该警告还列出了可供选择的抗炎药物名单，包括双氯芬酸、布洛芬、舒林酸、噻洛芬酸、酮洛芬、萘普生、替诺昔康和吡罗昔康等。

目前，新西兰市场上共有５种ＣＯＸ－２抑制剂，分别为塞来昔布（西乐葆）、艾托昔布（Ａｒｃｏｘｉａ）、美洛昔康（莫比可）、帕瑞昔布（Ｄｙｎａｓｔａｔ）和伐地昔布（Ｂｅｘｔｒａ）。新西兰卫生部发言人Ｊｅｓｓａｍｉｎｅ说：“我们目前还没有足够的证据来对这５种ＣＯＸ－２抑制剂中任何一种的心血管危险进行量化评估，但我们现在得出的初步结论是，对于某些患者来说，所有ＣＯＸ－２抑制剂都可能增加其心血管危险。”

德国

德国药品管理局２月２１日称，将在未来数天内起草关于限制ＣＯＸ－２抑制剂使用的指南，主要内容将包括：血压控制不佳的高血压患者禁忌使用艾托昔布，所有ＣＯＸ－２抑制剂的使用都应遵循“最小有效剂量”和“最短疗程”的原则等。

ＦＤＡ会议前

澳大利亚

２月１４日，澳大利亚治疗药物管理委员会（ＴＧＡ）要求ＣＯＸ－２抑制剂厂家立即在其产品信息上明确强调“这类药物有增加心血管不良事件危险”，并在其标签上加上黑边框的警告来指出其心血管危险，同时要求服用塞来昔布＞２００ｍｇ／ｄ或美洛昔康＞１５ｍｇ／ｄ的患者与其医师商量，重新考虑治疗方案。

ＴＧＡ称，ＣＯＸ－２抑制剂只能用于那些不能耐受其他治疗或其他治疗已经引起严重不良反应的患者，塞来昔布和美洛昔康不能用于有心血管危险的患者，且只能应用最短疗程。

此外，ＴＧＡ的其他几点建议是：①对于已经批准上市的帕瑞昔布，建议取消其注册；②对于尚未上市的伐地昔布，建议取消其治疗关节炎的适应证；③对于尚未上市的艾托昔布和ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ，建议限制其批准。

英国

２月１７日，英国药物委员会主席Ｄｕｆｆ就选择性ＣＯＸ－２抑制剂安全性的最新资料发表了公开信。他在信中指出，与安慰剂和一些ＮＳＡＩＤ相比，选择性ＣＯＸ－２抑制剂所致血栓形成事件是一种“类效应”，且该危险随剂量和暴露时间的增加而增加。因而提出如下建议：．

所有选择性ＣＯＸ－２抑制剂（塞来昔布、艾托昔布、伐地昔布和帕瑞昔布）：已确定缺血性心脏病或卒中病人应换用其他药物；对于所有患者来说，在使用ＣＯＸ－２抑制剂之前，应对胃肠道危险和心血管危险进行综合考虑和评估，尤其对于那些与心脏病危险因素和服用低剂量阿司匹林的患者；使用最低有效剂量ＣＯＸ－２抑制剂，疗程尽可能缩短；换用其他非选择性ＮＳＡＩＤ的患者应考虑给予胃保护剂。

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