生物通财经：PCR专利大战新动向之前传

　　

    生物通独家财经报道：PCR，无疑是生命科学领域技术发展这20年来最瑰丽的篇章－－没有谁能象PCR这样对整个生命科学学领域的蓬勃发展产生如此深刻的影响，今天PCR已经成为一切分子生物学技术不可或缺的基础。PCR专利一直为Roche和ABI两大公司持有。今年3月28日，Roche（罗氏）的部分核心PCR专利到期！这10多年来围绕这含金量极高的专利发生了多少大大小小的争斗，如今这个重要的技术专利到期，将会对业界，对我们会产生怎样的影响？到今天已经过去的3个多月又发生了那些波澜起伏的大事件？借PCR技术正式提出20周年之际，生物通和你一起回顾围绕PCR专利之争的这20年……

PCR前传
    上世纪60－70年代正是分子生物学技术刚刚起步的时候。限制性内切酶的发现使得选择性切割及重组DNA分子成为可能，从而引发了基因工程的开展和生物技术产业的出现。1971年，美国麻省理工(MIT)教授、1968年诺贝尔医学奖得主Khorana提出“经过DNA变性，与合适引物杂交，用DNA聚合酶延伸引物，并不断重复该过程便可克隆tRNA基因”。但是作为一种散漫的构想并没有引起足够的重视。一直到80年代。

    1972年Kary Mullis在加州大学伯克利分校取得生物化学博士学位，专长有机合成。桀骜不驯的他在那个嬉皮年代居然在吸食自制的迷幻药，经历迷幻药之旅的过程中居然想出了某个解释大爆炸宇宙学的理论，写了出来投稿到《自然》周刊，居然登了出来，并因此拿到了博士学位。1979年，Mullis进入Cetus生物技术公司负责合成寡核苷酸以供实验所需。当年的生物技术公司还处于萌芽阶段，很少学术界人士愿意离开象牙塔的庇荫到私人企业工作。就算是到有规模的大药厂，同样也得不到多数同行的认可与祝福，认为是学术生涯的终点。根据Mullis自己的说法，那是在1983年春天的一个周五晚上，他“驾车行驶在月色下的加利福尼亚山间公路上时”“偶然想出了这种简单得令人惊奇，可以无限量拷贝DNA片断的聚合酶链发应方法”，散漫而拖拉的Mullis直到同年8月首次在公司里正式作了有关PCR原理的报告。任何研究方法从概念提出到实际应用之间，所需投入的精力与时间，大多为一般人所低估。在自动化的仪器出现之前，PCR是个劳动密集型的实验方法，需要长时间的反复操作，由于Mullis本身没有经过分子生物学操作训练，从1983年9月起到1984年11月，在2位技术员协助下才首次取得可信的结果。1985年Cetus高层终于信服了PCR的巨大潜力并于3月申请专利。原来的计划是让Mullis先发表PCR原理的文章，技术员Randall Saiki负责写PCR应用的文章，结果，行事散漫的Mullis一再拖延论文的写作，第一篇提到PCR这个方法的论文于1985年12月20日发表在《科学》周刊上，Mullis只排第四。Mullis自己写的论文则被《自然》和《科学》拒绝，最后在1987年发表在《酶学方法》（Methods of Enzymology）。
   
    就在同一年，Cetus与当时的Perkin-Elmer公司合资成立公司，开始研究和生产DNA热循环仪，Perkin-Elmer占了决定性的51％。这个极为明智的51％成为当时的PE后来的ABI公司笑傲江湖的重要基础。

    刚开始采用的DNA聚合酶Klenow片断在高温下失活，需要每轮反应添加新鲜的DNA聚合酶，花费巨大而且费时费力。Cetus第一个的循环仪Mr.Cycle就是这样设计的。1986年春，懒散拖拉但是天才的Mullis首度提出使用耐高温酶的想法。受不了Mullis拖拉的Cetus根据1976年台湾学者钱嘉韵所发表文章，成功分离出耐高温的Taq DNA聚合酶，由Saiki首度应用于PCR，效果就好得惊人，可说是一战成功。Taq DNA聚合酶不但大大简化了PCR工作，同时专一性及活性都比之前使用的酶更强，背景杂讯也几乎都消除了－－PCR取得了完全的成功。

10多年风风雨雨的PCR专利大战
    1987年Mullis所在的Cetus公司获得美国专利局授权专利。1989年Cetus曾与化工巨子DuPont对簿公堂，对PCR技术究竟是否Khorana先提出并公布、是否公共知识产权进行了激烈辩论。虽然有众多学者都认为，Khorana在1971年公布的想法足以让任何一个有分子生物学基础的人完成PCR的过程，作为已经公开的结果PCR应为公共产权，但在美国专利局支持下Cetus最终获胜，DuPont被迫黯然退出这个领域。该判决最终令Mullis（而不是Khorana）作为PCR技术的发明者与Smith分享了1993年诺贝尔化学奖。Mullis与Cetus公司分道扬镳的时候，Mullis只获得了5个月薪水和10000美元奖金，PCR专利权按业界的惯例留给了Cetus，而后者转手就以3亿美元的天价卖给了药业巨头Roche。

    由于看到PCR技术在临床应用的巨大潜景，药业巨头Roche从1989年开始和Cetus合作开发PCR技术在诊断领域的应用，并于1991年以3亿美元购买了Cetus公司的PCR专利，并将Cetus改编为Roche旗下一个新的部门：Roche Molecular Systems。由于PE公司那决定性的51％，Roche不得不与Perkin-Elmer达成协议，Roche掌握的是方法专利，当时的PerkinElmer保留了仪器专利；而在应用领域，Roche的势力范围是诊断、亲子鉴定、动物；ABI分到的领地包括研发，质控、法医、环境、农业等。1993年Perkin-Elmer收购Applied Biosystems，最后几经整合，Perkin-Elmer部分业务被分拆出去，而PCR业务和有关专利留在了Applied Biosystems，ABI。不管怎么说，对于当时的Perkin-Elmer来说保留研究领域的专利确实是极为明智的决定－－据估计，迄今为止ABI平均每年获得由各公司上缴的高达5千1百万美金的专利使用费！

    围绕PCR专利之争一直都没有停止过。1998年ABI和Roche起诉MJ Research公司故意侵犯PCR专利权，以及故意引导其用户侵犯PCR专利权。2004年此案最终判决，MJ公司被判赔偿ABI损失1980万美元，日本和德国等发达国家随后纷纷禁止生产和销售MJ公司的产品，MJ公司申请破产保护，最后被Bio-Red低价收购，一时成为业界关注的话题。详情可参考生物通2004年4月的报道。MJ真的因为那2千万美元的罚款就要破产吗？生物通编者以为，在欧美和日本等主要市场被判决禁止销售和生产才是那致命的一击，虽然，在从来都不够重视IP的中国照样卖得风生水起。几家欢乐几家愁。

    ABI这个2003年销售高大17亿美元的公司对专利之争决不手软，2004诉MJ Research一案获得了1980万美元的赔偿，2003年诉Waters Technologies获得了2580万美元的赔偿，继续又和Roche开战－－尽管此前在诉MJ一案中还刚刚和Roche是战友－－告Roche违反合同和不正当竞争等。不过ABI在到处找茬的同时，自己也曾被Promega、Beckman Coulter, Genetic Technologies Limited，MJ Research和 On-Line Technologies告上法庭，这些诉讼旷日持久，比如MJ一案就拖了6年才宣判，当年Amersham告ABI一案据说从82年一直打到2001年。2004财政年度的头9个月ABI就为应付各种各样的官司花费了1760万美元，几乎是MJ一案所赔付的总金额。
   
    专利，从来都是一把双刃剑。专利背后潜在的利益是推动创新的强大动力，也是对发明者付出的肯定和回报；但是另一方面专利又在某种程度上限制了发明的普及和发展。今年3月28日，Roche（罗氏）的核心PCR专利到期，是否意味者PCR专利的终结，以后PCR产品价格大幅下降，谁都可以生产PCR相关产品而不用缴纳高额的入场费？（待续）

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