一种新颖的血管生成机制

　　

生物通报道：通过与邻近的血管内皮细胞（endothelial cells）相接触，肿瘤细胞可以引发血管生成。这一报道刊登在7月Cancer Cell上。这是第一次通过文章的形式说明Notch途径中的血管生成机制。

血管生成(angiogenesis)指的是新的微血管形成，是从现存分布的血管经由利用内皮细胞迁徙及增生所形成的。这是许多生理上及病理上的反应所需要的基本步骤并且被认为是肿瘤生长，侵入和转移迁徙的重要步骤。

Notch是一个进化上十分保守的跨膜受体蛋白家族，它可以通过与表达配体的相邻细胞间的相互作用转导信号，从而决定动物系统发育过程中多种细胞的“命运”。Notch信号转导过程包括Notch受体与配体的结合、Notch受体的酶切活化、可溶性NICD转移至细胞核并与CSL DNA结合蛋白相互作用，从而调控靶基因的表达。Notch途径是一种众所周知的胚胎血管发育和血管生成的关键途径，但其在肿瘤细胞血管生成中的作用还并不清楚。

密西根大学Cun-Yu Wang为首的研究小组利用芯片技术分析了头部和颈部鳞状癌细胞。“我们发现，当一般肿瘤刺激生长因子存在时，Notch途径相关蛋白Jagged1就会过量表达。这种过量表达依赖于MAPK（mitogen-activating protein kinase）途径。”

肿瘤刺激血管生成有几种途径，包括已经确认的旁分泌方式（paracrine,即作用于邻近的靶细胞）和一些接触依赖机制（contact-dependent mechanisms）。目前Notch看起来像是作为头部和颈部肿瘤前血管生成因子。由于内皮细胞表面有Notch受体，研究者就假设Notch途径中细胞与细胞间的作用不仅参与胚胎发生一样，也参与了血管的生成。为了验证这一假说，他们在人SCC9鳞状癌细胞系（Jagged1蛋白不表达）中，利用逆转录病毒介导的信号传递，诱导了Jagged1蛋白表达（SCC9突变型）。通过与人内皮细胞共培养的SCC9细胞系野生型和突变型的比较，说明Jagged1蛋白对于激活内皮细胞内Notch依赖的荧光受体（luciferase reporter）和诱发毛细血管形成意义重大。然后研究小组将SCC9细胞系野生型和突变型以及内皮细胞转入小鼠，经过组织学和免疫印迹实验，得到了相似的体内结果。

“这一实验结果有助于了解Notch与癌细胞生长的不同关联方式，同时也为血管生成治疗提供了潜在的靶位点,”Wang 说(生物通记者：张迪)。