胰岛素酶三维结构原来与“吃豆”相似

　　

生物通报道：芝加哥大学和美国阿贡国家实验室（Argonne National Laboratory，ANL）研究人员最近破译出胰岛素酶(insulin-degrading enzyme,IDE)三维结构。胰岛素酶是一种极有希望的药物靶标，其降解底物不仅包括胰岛素，而且包括在阿尔茨海莫氏症（Alzheimer's disease）中经常出现的β淀粉样蛋白（amyloid-beta protein）。

2006年10月11日Nature电子版文章对结合有其它四种蛋白底物的IDE的三维结构进行了详细描述（IDE的底物包括胰岛素、β淀粉样蛋白、amylin和胰高血糖素）。获得的结构有助于研发能够加速或者降低IDE活性的新药。

芝加哥Ben May癌症研究所Wei-Jen Tang副教授说：“通过引入小的、目的突变，我们使酶活提高了40倍。这使我们更加坚定了下一步计划：设计一种有相似功能的新药。”自从1949年I. Arthur Mirsky发现IDE以来，探索利用IDE的研究就没有间断过。Mirsky认为抑制此酶的活性可以延长胰岛素授命，治疗糖尿病。最近研究发现，IDE在清除β淀粉样蛋白中发挥重要作用，更激发了利用此酶降解阿尔茨海莫氏病淀粉斑块的研究热情。

半个多世纪过去了，IDE仍然是“一个难以琢磨的药理学靶标，”美国斯克利普斯研究院The Scripps Research Institute ，TSRI)生物学家Malcolm Leissring、哈佛大学医学院神经生物学家Dennis Selkoe在Nature文章评论中写到。

Tang及其同事利用阿贡国家实验室的高级光子源（Advanced Photon Source）得到与底物相结合的IDE的清晰结构。“这些高清晰晶体结构为研发此重要蛋白酶的药理学调节器开辟了道路” Leissring和Selkoe说。

Tang等报道的这种酶与电子游戏中的“吃豆”（Pac-Man）角色相似，由两个一端连接的半球组成。大多数情况下，另一端也是由氢键作用处于闭锁状态，此时酶的形状如同一张闭合的大嘴，嘴内部空间与三角柱形相似，底面边长分别为35、34、30埃，高36埃，整个空间足够容纳胰岛素、β淀粉样蛋白等不足50个氨基酸的小肽段。

尽管IDE酶也可以降解大分子，但是对体积恰好的蛋白底物的降解效果更佳。酶表面的负电荷有助于与内部带正电荷的联系起来。底物一旦被IDE发现，便逃脱不了被撕成碎片的命运。

IDE结构虽然与吃豆相似，但是作用方式不同。吃豆张着“血盆大嘴”追逐食物，但是IDE的“嘴”经常是闭着的。氢键给大嘴拉上拉链以保护其内部催化部位。Tang及其同事对IDE进行了小小的突变，使氢键不能再发挥正常功能。实验中得到的3个能够始终“张嘴”的突变体的酶活提高了30－40倍。“这些说明，酶限速步骤也许就在于开启和关闭的速度，而不是追逐底物的速度，”Tang说，“假如我们能够对酶的结构进行轻微改动，也许就能提高酶活。”

目前研究人员正在寻找具有这些突变效果的小分子，将开启和关闭之间的“天平”向开启滑动。“这些小分子”文章作者说，“能够发挥清除β淀粉样蛋白等IDE病理学相关底物的作用。”“通过研究IDE的活性位点取得的空前突破”评论中写到，“Tang等提供的新结构有助于实现Mirsky梦想。”（生物通记者 子元）