“有益”基因突变：降低疼痛敏感性和慢性疼痛风险

生物通报道：NIH资助的一项研究结果显示，人类特异基因突变会降低正常人类短期（急性）疼痛（short-term pain ，acute pain）敏感性，也会降低接受背部外科手术治疗患者发展慢性疼痛（developing chronic）的风险。在神经损伤或者炎症反应模型动物中抑制这种基因的活性，能够预防慢性疼痛的产生。研究详细结果刊登于10月22日电子版《 Nature Medicine》杂志。

　　

生物通报道：NIH资助的一项研究结果显示，人类特异基因突变会降低正常人类短期（急性）疼痛（short-term pain ，acute pain）敏感性，也会降低接受背部外科手术治疗患者发展慢性疼痛（chronic pain）的风险。在神经损伤或者炎症反应模型动物中抑制这种基因的活性，能够预防慢性疼痛的产生。

GCH1基因编码GTP cyclohydrolase（三磷酸鸟苷环化水解酶）。研究发现抑制GTP cyclohydrolase的活性能够预防或者治疗慢性疼痛，医务工作者也可以通过患者GCH1基因突变程度，在手术前对手术后慢性疼痛的风险进行估计。研究详细结果刊登于10月22日电子版《Nature Medicine》杂志。

研究小组带头人、 马萨诸塞州总医院、霍华德医学院Clifford J. Woolf博士说：“这是一种疼痛产生的全新途径”研究结果提示，在正常条件下和神经系统受损后的疼痛敏感性有其自身的遗传机制。

Woolf博士合作者包括美国国家牙科暨颅颜研究院（National Institute of Dental and Craniofacial Research ，NIDCR） Mitchell B. Max博士、美国国立酒精滥用和酒精中毒研究所（National Institute on Alcoholism Abuse and Alcoholism ，NIAAA）研究员等。研究受到美国国家神经疾病及中风协会(National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)、NIDCR、NIAAA等资助。

首先，研究人员对坐骨神经损伤中出现的表达发生重大变化的基因进行潜伏期观察（preclinical screening），鉴定出GCH1。GCH1编码的酶GTP cyclohydrolase，是合成四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）所需酶之一。先前有研究发现BH4是多巴胺等几种神经递质生产所需的重要物质，在其它生理学过程中也发挥重大作用。新研究首次证实GCH1和BH4在感知疼痛中也扮演重要角色。

研究人员在几种疼痛动物模型中检测GTP cyclohydrolase和BH4的效果，发现遭受神经痛（神经损伤引发的疼痛）的大鼠GCH1基因活性和BH4水平明显上升。在神经疼痛和炎症疼痛模型动物中注射GTP cyclohydrolase抑制剂——2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine (DAHP)能够减轻动物对疼痛的敏感性。相反，注射BH4会明显升高对疼痛的敏感性。

接下来，研究人员在人类中观察GCH1基因的变化情况。通过对椎间盘外科手术患者进行单核苷酸多态性分析，发现GCH1基因的一个特异突变，能够预防慢性手术后疼痛。大约有28％的患者至少有一个拷贝发生这种突变。GCH1基因的两个拷贝都发生突变的患者发生慢性疼痛的可能很小，两个拷贝都不发生突变的患者发生慢性疼痛的可能最大，只有一个拷贝发生突变的患者处于中间值。

北卡罗莱那大学William Maixner博士和佛罗里达大学Roger Fillingim博士研究发现（受NIH资助），GCH1基因突变也能降低正常志愿者对急性疼痛的敏感性。对于压力等其它刺激引起的临时疼痛的敏感度，GCH1基因两个拷贝都发生突变的正常志愿者比一个拷贝发生突变和没有发生突变的志愿者低。

对经过背部外科手术的患者的血细胞进行分析，发现在一般条件下，GCH1基因发生突变和没有发生突变的患者的GTP cyclohydrolase和BH4的数量没有明显差异。当细胞经历一定化学刺激、GCH1基因活性上升时，GCH1发生突变的患者的这些基因活性上升相对很小。

这种影响疼痛敏感性的突变发生在控制此基因表达时间的区域中。将这些研究结果与血液检测结果进行对照，研究人员推测在神经损伤和炎症等压力条件下，发生突变的基因很难被激活。Woolf 说：“我们经常听说基因突变是有害的，但是有的突变是一种有保护作用的突变。”

Woolf 认为实验中所用到的GTP cyclohydrolase抑制剂DAHP作为临床用药不是很有效。目前研究人员正在寻找其它可用于人类临床使用的GTP cyclohydrolase抑制剂。

在志愿者中检测与疼痛敏感性有关的基因突变，有助于医生在对患者进行外科手术以前，对患者是否有发展为慢性疼痛的风险进行诊断，以便能够通过提供疗效更强的疼痛安慰剂或者选择入侵性很小的外科手术，为易得慢性疼痛的人群降低慢性疼痛的风险。几项研究结果已经证实特异的疼痛药物或者药物的联合使用能够降低手术后的慢性疼痛的风险。

Woolf博士及其同事目前正打算对神经损伤和炎症导致的GCH1转换的确切机制、GCH1调节疼痛的机制进行分析。也希望能够鉴别出影响疼痛敏感度和慢性疼痛发生率的其它基因突变形式。Woolf 说“我们认为这种基因是导致疼痛敏感度遗传差异的一种原因，但也可能存在其它基因的作用。”（生物通记者 子元）