两篇Nature证明：细胞迁移和生长离不开Ras对PI3K的调节

生物通报道：磷脂酰肌醇-3激酶γ(phosphoinositide 3-kinase，PI3Kγ)的催化亚基p110γ发生突变后，PI3Kγ不能与Ras结合，导致果蝇细胞生长缓慢，小鼠嗜中性细胞迁移速度下降。在Nature子刊《Cell Biology》的两篇文章中，Orme带领的研究小组和 Suire带领的研究小组分别证实，只有p101γ与Ras结合，PI3Kγ才能发挥最大活性。

　　

生物通报道：磷脂酰肌醇-3激酶γ(phosphoinositide 3-kinase，PI3Kγ)的催化亚基p110γ发生突变后，PI3Kγ不能与Ras结合，导致果蝇细胞生长缓慢，小鼠嗜中性细胞迁移速度下降。

PI3K催化细胞内第二信使磷脂酰肌醇一3，4，5一三磷酸(PIP3)形成，因而它们是细胞生长和迁移的重要驱动者。PI3K包含p85调节亚基和p110催化亚基；小GTPase Ras 在体外可以催化所有的PI3K亚基，但是体内这种相互作用还不甚明了。

PI3K家族成员之一PI3Kγ拥有独特点调节亚基p101，通过异三聚体G 蛋白βγ-complex (heterotrimeric G-protein βγ-complex ，Gβγ)参与PI3Kγ活化。在Nature子刊《Cell Biology》的两篇文章中，Orme带领的研究小组和 Suire带领的研究小组分别证实，只有p101γ与Ras结合，PI3Kγ才能发挥最大活性。

两支小组在果蝇和小鼠中表达不能与Ras结合的p110突变体，研究Ras在PI3Kγ信号途径中的作用。Orme等观察Myc-Dp110&gamma^RBD在果蝇中的表达效果。突变果蝇表形正常，但翅膀大小和产卵量有不同，这两个方面认为是主要依赖于胰岛素信号引发的PI3K活化。研究结果提示，果蝇PI3Kγ活化不仅需要胰岛素信号而且需要与Ras结合，以使细胞生长和增殖最大化。

为了在小鼠中对比Ras结合、异三聚体G 蛋白结合在调节PI3Kγ活性中的作用，Suire等设计出表达p110^DASA/DASA（不能与Ras结合）的小鼠模型和缺乏p101调节亚基（p101^-/-）的小鼠模型。研究发现，以活化PI3Kγ著称的G蛋白催化剂，在p110^DASA/DASA小鼠嗜中性粒细胞中，在p101^-/-小鼠嗜中性粒细胞中都会明显降低PIP3的产量。嗜中性粒细胞相炎症部位迁移依赖于其对这些G蛋白调节者的反应活性，能够延趋化物梯度（chemoattractant gradient，生物通编者译）的p110DASA/DASA嗜中性粒细胞数量下降到原来的75％。这些揭示了Ras 和Gβγ 与PI3Kγ活化的意外协同效应。奇怪的是，p110^DASA/DASA但非p101^-/-嗜中性粒细胞的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）产量明显下降。因为ROS是嗜中性粒细胞杀灭病原体所需成分，因此这些结果提示Ras与Gβγ结合所导致的PI3K信号途径的下游作用是个自独立的。

这两个实验显示了，在特异的信号级联反应和不同的细胞内环境下，Ras对PI3K的活性进行调节的方式。（生物通记者 子元）

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