癌症研究成果及获奖综合新闻

癌症研究成果及获奖综合新闻

　　

哈医大附属肿瘤医院筛选出控制癌细胞的抑制剂 

相对于人类很多正常组织细胞来说，癌细胞是可以永生不死的。日前，哈尔滨市肿瘤专家经过10年潜心研究，在抑制癌细胞永生化方面找到了新的突破口：动物实验表明，如果控制住了一种被称为“癌细胞永生不死酶”的物质，实际上也就可以“饿死”癌细胞，达到治疗肿瘤的最终目的。目前，这项研究居国内领先，已经在国内外权威杂志上发表9篇论文，并获2006年黑龙江省科技进步二等奖。 

　　这项研究是哈医大附属肿瘤医院王锡山教授带领的课题组开展的。从1996年开始，该课题组就开始了一项名为“以端粒酶为新靶点研究胃肠癌的生物治疗方法”的科研攻关。 

　　据王锡山教授介绍，人体正常细胞都有相对短暂的生存期，而有一些特殊的细胞却有较长的生存期限。绝大多数种癌细胞都含有一种名为“端粒酶”的物质，由于它能令癌细胞无控制地进行扩增疯长，造成癌细胞永生不死，因此被称为“癌细胞的永生不死酶”。而在很多健康的成人细胞中，这种酶处于休眠状态。因此，从理论上说，如果我们能够控制“端粒酶”的产生，就可以阻止癌症细胞的永生化及肿瘤的形成。 

　　从1996年开始，王锡山教授和他的课题组开始在胃肠癌中进行了“端粒酶”活性检测。研究发现，临床胃肠癌标本中“端粒酶”活性高达90%以上，与正常组织的5%~10%的差别十分显著，可见“端粒酶”活性检测可作为胃肠癌诊断的辅助性方法。从2000年开始，他们又筛选出有效的“端粒酶”抑制剂，开展抑制胃肠癌细胞生长的实验研究。研究者在实验组和对照组裸鼠(没有免疫力的鼠)身上分别种上了癌细胞，当肿瘤长到了0.5厘米时，在实验组裸鼠身上开始用“端粒酶”抑制剂，而对照组则不用。2周后，从肿瘤的重量、体积上看，实验组裸鼠身上的肿瘤都不再增长，甚至明显缩小，而对照组裸鼠身上的肿瘤仍继续疯长。

　

研究癌症遗传成因贡献大　加拿大华裔医生获表彰 

加拿大卑诗癌症机构的林云(Wan Lam译音)医生，11月26日获颁2006年罗尔斯奖(William E. Rawls Prize)，以表扬他在癌症研究方面的贡献。 

　　据香港星岛日报报道，卑诗癌症机构表示，林医生以对多种癌症的遗传成因研究而知名，这些癌症包括肺癌、口腔癌、乳癌及淋巴瘤。他对早期癌症的集中研究，使医学界对引致癌症的基因改变的认识不断增加，因而在及早诊断与治疗方面取得进展。 

　　罗尔斯奖是由加拿大防癌协会及加拿大全国癌症研究所共同发起。 

最新显微技术：展现免疫细胞vs.癌细胞细节

已有研究证实，免疫细胞（T细胞）在组织中迁移活跃，与肿瘤细胞发生直接接触，杀死肿瘤细胞。近来，Wistar研究所免疫部副教授Wolfgang Weninger率领的研究小组将先进的显微技术和久经考验的转基因技术相结合，首次对活体肿瘤组织中免疫细胞攻击癌细胞的过程进行三维、跟踪观察。研究人员根据不同试验条件下拍摄的一系列录像，揭示了T细胞抵御癌症的机制。研究结果刊登于11月20日电子版《The Journal of Experimental Medicine》。

文章高级作者、Wistar免疫部副教授Wolfgang Weninger博士说：“我们首次实时观测免疫系统对癌细胞反应的最后阶段。这有助于我们对T细胞迁移机制进行描述，以及直接作用于复杂的肿瘤微环境。”

Weninger 和Ulrich von Andrian共同研制出一种T细胞携带绿色荧光蛋白的转基因小鼠。此次实验中，Weninger使小鼠体内的肿瘤细胞发出蓝色荧光，然后利用能够对活体组织内部情况进行观察的双光子显微镜（two-photon microscope），全程立体跟踪、记录模型小鼠体内T细胞的运动情况。

另外Wistar教授和实验合作者Hildegund C.J. Ertl博士研制出一种疫苗，能够激活T细胞识别肿瘤细胞表面的一种分子（抗原）。研究人员将实验小鼠分为两组，一组接受这种疫苗注射，一组不接受。

双光子显微镜捕获的动画记录了肿瘤环境中发生的变化。绿色T细胞在两组小鼠中的行为方式有何不同？“接受疫苗的一组小鼠，T细胞进入肿瘤环境后，出现双激活，” Weninger说：早期，T细胞在组织中并不怎么迁移，因为它们与当地的肿瘤细胞直接作用。有几回我们确实看到肿瘤细胞死亡——这是首次在实时观测活体动物中观察到。当肿瘤细胞被破坏后，被激活的T细胞发生显著变化，它们迁移活跃，搜索肿瘤微环境中残存的肿瘤细胞。相反在未接受疫苗的实验小鼠中，T细胞数量很少，很明显没有迁移活性，肿瘤细胞死亡率很低。

研究人员设计了第二轮补充实验。第一轮实验中，T细胞分为两组，而靶标肿瘤细胞是相同的。第二轮实验中，T细胞是相同的，靶标肿瘤细胞依据是否表达T细胞识别的特异抗原被分为两组。

实验开始时先移取正常小鼠的T细胞，在试管中激活，然后将这些T细胞分别注射到两组小鼠体内。这种程序，即所谓的过继性转移（adoptive transfer），是一种在许多临床实验中被证明的抵御癌症的免疫策略。这些临床实验中，为了检测患者自身T细胞识别癌细胞的能力，取出患者自身的T细胞，实验室中激活、大量扩增，然后回输到患者体内。

这些临床实验的目的是，这些扩增的T细胞能够特异识别、摧毁患者自身癌症。尽管目前已卓有成效，但实验过程崎岖坎坷。观察T细胞和肿瘤细胞之间的作用机制，有助于过继性转移方法的进一步发展
“通过过继性转移，” Weninger解释说，“我们能够对两种情况进行对比，一种是T细胞能够识别癌细胞上的抗原，另一种不能识别。T细胞遇到抗原即与癌细胞相互作用。等到癌细胞被摧毁后，T细胞变得迁移活跃，追击更多的癌细胞。抗原缺失情况下，T细胞不能与癌细胞发生直接作用，迁移活性在肿瘤环境中维持不了多久。”

“从这些实验中能够总结出好多，” Weninger说，“首先，实时观测肿瘤环境中个别细胞组分成为可能。第二，我们证明T细胞与癌细胞发生物理结合，这是以前没有看到的。最后是发现决定T细胞迁移和与肿瘤细胞发生作用离不开抗原。”

“这些实验为揭示T细胞迁移和T细胞—癌细胞相互作用的分子必要条件打下了基础。这些发现有助于进一步改善抵抗癌症的免疫治疗策略。”

实验室常用乳腺癌细胞系的“真实性”获认可

生物通报道：在分子医学时代的癌症研究领域，关于实验室细胞“真实性”的讨论日益激烈：实验室研究所利用的细胞——临床治疗的基础——能够准确反应出体内“真实”肿瘤的生物学特征吗？一些人认为培养基中的癌症细胞不能反应出体内癌症的情况，另一些人认为在没有其它更好的癌症研究方法的情况下，培养基中的细胞似乎能够完成研究“使命”。

现在，Lombardi Comprehensive癌症研究中心的研究人员证明：一些分子，在一系列重要的乳腺癌实验室细胞系中与在体内肿瘤中，都具有非常相似的分子特征。结果将刊登于12月（电子版11月1日）《International Journal of Oncology》杂志。

研究小组带头人、乔治敦大学医学中心生理学和生物物理学、肿瘤学教授Robert Clarke博士说：“我们对此争论给出了一种答案，至少对于代表大部分乳腺癌类型的（实验室）细胞系（来说是这样）。研究人员，更广泛地说包括乳腺癌患者，现在可以对他们用于研究疾病和设计新治疗措施的实验室细胞系模型放心了。”

研究小组发现，三种常用的实验室培养的雌激素敏感的乳腺癌（代表70％的乳腺癌）与从人类乳腺所获得的肿瘤有极为相似的遗传学特征。这种证明非常重要，因为目前，乳腺癌研究人员为了引发在乳腺癌发生和治疗过程中都非常关键的基因和蛋白，大多数是利用传统的实验室细胞系（MCF-7, T47D, ZR-75-1），这些细胞系都构建于几十年前，采自于几名未知姓名的妇女转移到肺部的乳腺癌。

“乳腺癌开始在肺部生长，肿瘤中的细胞扩散到肺液中，然后采集这些肿瘤细胞，” Clarke说。这些细胞系“很稳定”——可以传代培养，原代细胞已经分化无数次。但是研究人员一直对这种采集方法附带的暇疵表示担忧，比如这些细胞采自于已经发生转移的肿瘤，它们自然有扩散能力。

“现在我们知道这是不正确的，”他说，“癌症细胞能够以块丛（clumps）的方式迁移，但块丛中的细胞并不是都一样。”对这些块丛中的癌细胞进行分离，不是决定疗效、弄清疾病基本生物学功能的关键。假如采自肺液的乳腺癌细胞真有转移能力的话，“在培养基中，它们会丢失这种（转移）特征，因为培养基中没有维持扩散能力的选择压力，”他说，“细胞由它所在的环境刺激，塑料上生长的癌细胞不会反应在乳腺中生长的全部情况。假如你想利用这些细胞系模型获得乳腺癌机制的信息，很有可能会误用。这是矛盾的根源。” Clarke说。

此次，研究人员利用一种新方法对肿瘤细胞之间的分子相似程度进行测量。研究人员将三种雌激素受体呈阳性（estrogen-receptor positive ，ER+)的实验室细胞系与十几个活检肿瘤组织（活体采集后速冻）进行对比。

对比细胞的转录组（transcriptome，细胞被冷冻后产生的mRNA或是被激活的mRNA），“从中能够分别出正在进行翻译的基因群落（constellations of genes）”他说，“这是首次利用转录组方法解决此问题，我们发现这些转录组不相同，但非常相似。”

他们发现有一组36个基因组成的组合，在细胞系和活检样本中的活性特征是相似的，其中一些基因的功能已经引起临床应用的重视了。

“我们在各种转录组中观察到的紧密相关性有力地证明，鉴定某些雌激素受体阳性的乳腺癌的重要分子事件，这些实验室细胞系是很好的模型。”Clarke说。

癌细胞药物研究传来的“坏消息”

生物通报道：德克萨斯州大学西南医学中心的研究人员通过使用线虫进行研究，发现了癌细胞对一类特殊药物产生抗性的一种机制。他们发现线虫的一种单独的蛋白质突变能够使一类有潜力的新癌症药物失效。这种药物是化合物hemiasterlin的一个衍生物。由于hemiasterlin类化合物有潜力成为对付多药物抗性的一种途径，这种新发现的抗性效应给这种药物的使用画上了个文号。

 研究的负责人Michael Roth教授指出，癌症治疗的一个重要的问题就是如果癌细胞能够存活足够长的时间，它们就有机会发生突变，从而对抗癌药物产生抗性。这项研究的结果刊登在《美国科学院院刊》上。

 癌细胞对多种药物产生抗性的一个途径就是通过多药物抗性蛋白质的作用来实现。这种蛋白质能够将大部分药物起作用前泵出细胞外。但是hemiasterlin能够绕过这种泵并通过抑制细胞分裂来杀死癌细胞。

 Hemiasterlin的衍生物目前正被作为抗癌药物进行研究，并且其中一种衍生物以及进入临床研究。这种药物能够干扰微管蛋白来起作用。

Hemiasterlin的其中一个特性就是能够对表达多药物抗性蛋白的癌细胞产生毒性。德州大学西南医学中心的研究人员希望能确定出hemiasterlin的作用机制，并选择了线虫进行研究。

 研究人员创造出了一大类突变线虫并分离到8个对hemiasterlin衍生物具有抗性的线虫株。然后，他们集中研究其中一个单个的突变蠕虫来分析它对这种抗癌药物产生抗性的原因。

 遗传分析表明这种抗性线虫在一种叫做prohibitin2的蛋白质基因中发生了一个突变。这种Prohibition蛋白质与正常细胞的多种功能有关，包括增殖、衰老、肿瘤抑制和蛋白质折叠。

 这种突变还使得这些线虫不但对hemiasterlin具有抗性，而且还对其他能干扰微管蛋白的抗癌药物产生抗性。

 接下来，研究人员将会集中分析其他突变线虫株，以弄清攻击微管蛋白的抗癌药物是否能够利用与hemiasterlin相似的机制。