李绍光博士获得治疗白血症的一代新药

　　

生物通报道：abberant Philadelphia 染色体不止是Philadelphia 问题存在的染色体，也是一些白血病，如慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL acute lymphoblastic leukemia，B-ALL)基因发生突变的部位。Jackson实验室李绍光（Shaoguang Li，音译）博士，与Bristol-Myers Squibb Oncology公司研究人员合作，对Philadelphia阳性白血病（Philadelphia-positive leukemias，Ph+）的发病机制做了重新阐释。

Philadelphia染色体实际上是两个染色体——第9号染色体和第22号染色体的错误整合的结果。9号染色体和22号染色体单独工作时功能正常，但是在个别情况下它们会以某种特殊方式互换遗传物质，原本无害的两部分基因整合后得到破坏性的Philadelphia染色体，其表达一种叫做BCR-ABL的蛋白，会导致一系列级联事件最终破坏血细胞增殖能力，引发Ph+白血病。

骨髓移植手术能够挽救Ph+白血病患者的生命，但是移植风险很大，而且骨髓配型相同者也很难找到。药物imatinib mesylate（Novartis as Gleevec制药公司出售）能够抑制BCR-ABL蛋白的破坏功能，向医治Ph+白血病，特别是潜伏期CML迈出了重要一步。虽然Imatinib不能治愈CML，但是能够抑制BCR-ABL蛋白引发的一系列致死性级联反应，副作用也很小。

“有时BCR-ABL蛋白自身也会发生突变，使Imatinib药效丧失。”李绍光说，但是一些对Imatinib无反应的患者，其BCR-ABL蛋白中没有发现抗Imatinib的突变，当已知的疾病级联反应被抑制后，病情仍然加重，没有人知道原因。

于是在Imatinib发挥“救死扶伤”社会责任的同时，李绍光在Ph+白血病小鼠模型上对Imatinib进行实验，寻找Imatinib对急性转化期（blast crisis）患者无效的原因（目前只有骨髓移植才能挽救急性转化期患者）。

近期PNAS网络版上，李绍光报道说Imatinib不会灭活级联反应中所有的BCR-ABL信号途径，部分级联反应如蛋白SRC kinases，在接受Imatinib治疗的白血病小鼠体内仍然能够被BCR-ABL激活。当李绍光等用一种叫做dasatinib的复合物治疗白血病小鼠时，BCR-ABL蛋白和SRC kinases蛋白都被灭活。dasatinib不仅对CML有效，而且能够根除B-ALL。

尽管这种发现意义重大，但是在接受imatinib 或者dasatinib治疗的患者体内，一小部分白血病细胞（＜1％）仍然保留下来，导致白血病复发。这些白血病干细胞才是研究人员需要挑战的目标。

李绍光强调：临床医生在治疗Ph+白血病时为了达到最好的效果，不仅要考虑BCR-ABL，同时也要考虑SRC kinases。但这都不完全治愈，治疗Ph+白血病的关键在于白血病干细胞，现在我们已经从小鼠中首次分离得到了这些干细胞，将以其为靶标研究根除Ph+白血病的措施。（生物通记者 小粥）