超级癌基因JAK/STAT途径新发现

　　

生物通编译：JAK/STAT是大家非常熟悉的信号传导通路，许多种类型白血病和淋巴瘤都与之相关。《Nature Genetics》9月刊电子版的一篇文章中描述，JAK/STAT信号途径的威力远远超过了研究人员的想象——可在全局范围通过影响染色体而控制基因。

研究人员通过JAK/STAT细胞内信号途径，关注涉及癌症本质的一些复杂问题。罗彻斯特大学医学院研究小组通过观察突变果蝇的眼睛颜色，惊奇地发现一种已知的癌症基因与当代癌症药物研究趋势吻合，可用于药物研发。

许多公司正致力于全局总体性研究一系列基因，以便一次性同时实现对多个基因的控制，从而代替以单一基因或者单一蛋白为靶向的药物。这种机制是已知的“表观遗传学”（epigenetics）的一部分，由于组成人类基因组的序列信息已经基本了解，现在研究人员转而关注一个更广阔的领域：肌体怎样根据需要实时地对这些基因的开关进行控制。

癌症等疾病的一个关键的特征是由于在错误的时间或者地点打开或者关闭了特定基因的表达，从而导致细胞生长失控。比如人类中一个类似JAK/STAT的信号途径帮助机体对抗疾病维持健康，以及制造新的红血球，可是当信号失控时，就很可能导致机体出现各种类型的白血病。

为了进一步研究JAK/STAT信号途径，研究人员利用果蝇的红眼报告基因设计 了一系列复杂实验。将红眼报告基因移动位置，有时将其插入一段不表达的DNA序列，有时将其插入表达活跃的序列，有时将其插入不表达和表达活跃的序列之间。利用控制眼睛颜色的基因研究一段特定的DNA序列的开启/关闭状态。假如此种基因表达处于开启状态，那么果蝇的眼睛为红色；反之，果蝇的眼睛为白色。

通过对比JAK/STAT信号正常/增加或者减少的基因突变果蝇，从而研究JAK/STAT信号途径的变化对其他基因的影响。在JAK/STAT正常的果蝇中，根据红眼报告基因的插入部位可以预知果蝇的眼睛颜色。但是在JAK/STAT增加的突变果蝇中，一些红眼报告基因插入沉默位点的果蝇本该白眼却出现红眼，说明红眼基因被不确定地激活。

研究显示，JAK/STAT信号途径可以打开基因组中原先沉默的部分，通过改变genetic packaging以某种方式开启了先前关闭状态的基因，从而开启红眼报告基因。研究结果提示：当JAK/STAT高度活跃时可能会开启原本处于关闭状态的癌基因所在的DNA部分，这可能是JAK/STAT途径诱发癌症的主要原因之一。

研究最终集中于机体在将一系列遗传信息压缩进入细胞的同时如何保持其稳定。数万个基因分布在在7尺长DNA上，螺旋缠绕在组蛋白上，形成染色质。紧密缠绕的部分通常是沉默的，基因要表达需要染色质对应的部分松弛解开，才能响应细胞机制的信号。尽管每个细胞都有染色体，但是不是每个细胞内的基因都会同等程度的响应打开/关闭基因的细胞机制。通常只有部分细胞的基因会响应。机体如何控制打开/关闭基因或者如何控制染色质松弛解开，这就是当今的研究热点：染色体结构重塑（chromatin remodeling）。

JAK/STAT信号途径是最早被鉴别的控制染色体重组的分子途径一。癌基因在静止状态并不可怕，可一旦失去控制，这些基因就会与其分子伙伴们大肆肆虐，使细胞无限增殖。

去年，德国的一支研究小组在《NATURE》上提到，异染色质通过维持能够使细胞停止增殖的基因的活性，抑制肿瘤生长。Li的文章进一步证实，通过人体内这种叫做JAK/STAT的肿瘤诱发途径，可以开启肿瘤增殖活动中处于静止状态的基因。

研究人员认为，JAK/STAT可以直接打开促进肿瘤细胞生长的基因，与传统认为基因开启或关闭的观点相匹配。这种新发现使JAK/STAT基因某种意义上成为超致癌基因，其威力远远超过了科学家的想象。这种信号系统似乎是独特的，因为其既可以直接引发癌症，又可以剔除抑制肿瘤的遗传装置。

Li说：“一种有致癌效果又有抑癌效果的基因有潜在的巨大研究价值。许多癌症相关基因只有其中的一个作用。”

Li的工作结果与HDAC（组氨酸乙酰转移酶histone deacetylase）抑制剂药物动力学实验的结果相符，HDAC抑制剂可以打开或者关闭整个DNA，影响染色体的结构，已经用于发展治疗白血病等许多其它疾病的药物。根据Li的研究工作，利用针对JAK/STAT途径中的药物可以提供一种转化染色体结构的新思路，与HDAC抑制剂原理类似。

Li说：“我们希望在果蝇中得到的这些研究成果能够引起同行的重视，假如在人类中被证实，就会为白血病和淋巴瘤治疗途径打开新的思路。”（生物通记者宗敏）