一种蛋白运输相关基因突变导致斑马鱼颅面畸形

生物通报道：研究人员在斑马鱼实验中发现，细胞内蛋白“运输系统”（transit system）相关基因sec23a缺陷是颅面畸形（craniofacial defects）的重要原因。

　　

生物通报道：研究人员在斑马鱼实验中发现，细胞内蛋白“运输系统”（transit system）相关基因缺陷是颅面畸形（craniofacial defects）的重要原因。

 

9月17日电子版《Nature Genetics》，Vanderbilt大学医学院研究人员报道说，斑马鱼体内一种蛋白突变，会导致关键蛋白传递途径关闭，斑马鱼骨骼严重畸形。

 

调查小组负责人Ela Knapik认为这一发现是不可思议的。因为所涉及的蛋白传递途径关键步骤发生缺陷后，受精卵经常在数小时内死亡，可以说是致死性突变。但是这种被称为crusher的斑马鱼突变体出生后能够存活9天，骨骼畸形、颅面骨缺陷、鱼鳍扭绞在一起、身体较短。

 

Crusher斑马鱼细胞负责向胞外运输蛋白的途径发生突变。所有蛋白都在内质网(endoplasmic reticulum，ER)中合成、组装，进入运输容器——囊泡（vesicles）中。囊泡携带蛋白穿过凝胶状的细胞质，最终停靠在高尔基体（Golgi）上。高尔基体是蛋白运输的最后一个大型“中转站”，蛋白在高尔基体中折叠为有活性的形式，最终形式将通过另一种囊泡向细胞表面迁移。分泌型蛋白会被排放到胞外空间，非分泌型蛋白在细胞膜上“定居”下来。

 

医学、细胞和发育生物学副教授Knapik 说：“蛋白运输和分泌是每个细胞的基本功能”。酵母和人工培养的细胞在这种突变发生之初即会死亡，提示没有一种多细胞生物能够经受住这种突变。

 

但是在Crusher斑马鱼，似乎只有形成颅面骨的软骨细胞受到影响。软骨细胞向细胞外空间分泌胶原蛋白，胶原蛋白沉淀成为一个坚硬的基质（细胞外ECM基质）最终成为软骨。显微镜下观察，可以发现细胞外空间存在大量的II型胶原质，细胞质中很少。

 

Knapik及其同事在Crusher斑马鱼突变组织的细胞外空间没有II型胶原质。相反，发现II型胶原质蛋白不是沉积在浮肿的内质网中，就是和蛋白酶（细胞内的废物清洁机）相连；高尔基体萎缩、畸形。这些都说明，蛋白向胞外迁移的第一步出问题了，被扣留在第一个中转站——内质网中。

 

研究人员鉴别出导致II型胶原质分泌异常的原因是一种叫做sec23a的基因发生突变。SEC23a蛋白是囊泡（负责从内质网到高尔基体转运）的一个关键组成部分。为什么在所有细胞中都发挥活性的sec23a基因，却偏偏只会影响到软骨细胞呢？

Knapik 说：“只有软骨细胞受到影响，确实很奇怪。”

 

一种可能是，颅面骨生长速度快，在胚胎第三天既可以成形，因此对于运输蛋白功能的下降更加敏感。但也有可能是其它类型的细胞中还存在某种未知的蛋白运输机制。

 

“我们一直期望能够在软骨蛋白或者其它基质蛋白里，找到颅面畸形的原因。但任何人都没有想到，这种颅面畸形的真正原因却是在一种看家基因（'housekeeping genes）发生了突变。”

 

斑马鱼突变在人类中相对应的是人类颅面骨出生缺陷。在同一期《Nature Genetics》，紧挨着Knapik文章报道的另一篇文章中提到，加州大学研究人员发现，人类sec23a基因突变会导致CLSD（Cranio-Lenticulo-Sutural Dysplasia），患者病情与crusher斑马鱼出现的病情相似。尽管CLSD是一种罕见的综合症，仍然有数百人是先天骨骼畸形患者，一些是由于蛋白运输途径缺陷。Knapik的模型有助于此类疾病研究。（生物通记者 小粥）