癌发时，GTPase活化和p53丢失的协同作用机理阐明

　　

生物通报道：肿瘤发生（tumorigenesis）中，小GTPase的活化和抑癌基因p53的丢失之间的协同效应（synergistic effect），部分原因在于它们都作用于RhoA的定位和活化，影响癌细胞的运动、入侵和转移。

癌症发生过程中，原致癌基因Ras和抑癌基因p53之间的相互作用，已经被研究了20多年。越来越多的小鼠实验证实，Ras活化和相伴发生的p53丢失之间的协同效应，促进肿瘤形成和转移。最近，罗彻斯特大学医学院研究人员Mingxuan Xia和Hartmut Land发现，p53和Ras能够促进RhoA膜定位和活化，促进细胞迁移和癌细胞转移。文章刊登于2月18日《Nature Structure and Molecular Biology》。

研究人员用致癌性H-Ras^V12和负显性突变蛋白p53^175H共感染啮齿类的结肠癌细胞。伤口愈合和迁移实验显示，Ras^V12/p53^175H细胞比野生型细胞或单独感染的细胞的迁移力强。

致癌Ras通过活化Rho相关GTPase可以促进细胞迁移，许多癌症中RhoA的活化水平上升。此次，表达Ras^V12/p53^175H的细胞中，RhoA-GTP水平显著上升，但野生型细胞或单独感染的细胞中没有显著变化。

单独表达Ras^V12的细胞或表达Ras^V12/p53^175H的细胞中，浆膜中比细胞质中有活性的RhoA要多。有趣的是在表达有活性的Ras的细胞中，GDP结合的RhoA绝大多数位于细胞膜，而在表达突变Ras和p53的细胞中，GTP结合的RhoA绝大多数位于细胞质。而且，与活性Rho有拮抗作用的p190^RhoGAP，在表达致癌Ras的细胞中有活性，在表达Ras^V12和p53^175H的细胞中没有活性。RNAi实验证实，p53的丢失有助于RhoA活化。因此，小鼠癌细胞中的RhoA活化似乎被两种独立事件控制：Ras，促进膜迁移；p53丢失，抑制p190^RhoGAP和允许RhoA活化。

啮齿类和人类的细胞，对致癌刺激的反应不同，但此项发现大致概括几种人类结肠癌细胞株。突变的K-Ras和负显性p53细胞株中，GTP-RhoA高表达，p190^RhoGAP活性很低。因此，RhoA活化的两种方式，在人类和啮齿类的细胞中是进化保守的。有趣的是，在表达无活性p53、野生型Ras但同时具有两个无活性Ras受体（B-Raf和PI3K的催化亚基）突变体细胞中可以观察到RhoA的活性，说明这些受体途径在促进RhoA膜定位过程中发挥重要作用。确定Ras/p53突变细胞中，RhoA转移和p190RhoGAP无活性的分子机制，有助于攻克肿瘤。

Original Reference:
Mingxuan Xia & Hartmut Land.
Tumor suppressor p53 restricts Ras stimulation of RhoA and cancer cell motility.
Nature Structural & Molecular Biology 14, 215 - 223 (2007)
Full text | PDF | Subscribe to Nature Structural & Molecular Biology