《Science》、《Cell》三篇文章介绍同一个生理节奏基因

　　

生物通报道：三支研究小组各自独立在小鼠中发现一个生理节奏基因。诱变筛选（Mutagenesis screens）结果显示，编码FBXL3蛋白的基因发生突变，小鼠的生物钟会延长几个小时；生化分析结果显示FBXL3是生物钟关键蛋白的降解所必需的。文章刊登于两篇《Science》文章和一篇《Cell》文章。

“我觉得这是一个非常令人振奋的发现，” Scripps 研究所Steve Kay说（未参与研究），“说明早期遗传学仍旧是鉴别新的钟基因（clock genes）的有利工具。”

哺乳动物的生理节奏是由基因转录和翻译的反馈环产生的。转录因子CLOCK和BMAL1驱动钟基因Period (Per) 和Cryptochrome (Cry)表达，这两种基因表达的蛋白与CLOCL和BMAL1相互作用，抑制它们的转录。PER和CRY蛋白降解，抑制作用下降，转录重新开始。回路中有延滞（Delays），以致整个周期约为24小时。一个重要的延滞含有PER和CRY蛋白的翻译后修饰，决定了这些蛋白降解的时长。

第一篇《Science》文章讲述，英国Harwell医学研究理事会（MRC）Sofia Godinho和剑桥MRC的Elizabeth Maywood率领的研究小组，诱导小鼠发生突变以寻找新的生物钟基因，结果发现一个名为Fbxl3的F-box基因发生突变会导致小鼠的生理周期延长到27个小时（他们称之为“after hours”）。“他们在那些突变动物中发现了一个显著现象，”马萨诸塞大学医学院David Weaver说（未参与实验），“这说明（FBXL3）是一个非常重要的调解者。”

另一篇《Science》文章讲述，纽约大学医学院Luca Busino率领的研究小组在体内实验中发现，FBXL3蛋白与CRY蛋白结合，驱动CRY降解，没有FBSL3的情况下CRY降解缓慢，延长了CLOCL：BMAL1的再活化所需时间，导致小鼠生理周期延长。MRC Harwell的Patrick Nolan说，体内实验直接证明蛋白酶体降解，通过F-box蛋白，是维持哺乳动物生理节奏动态平衡的重要调节机制。

第二篇文章高级作者Michele Pagano说：“这两篇文章相互证明，他们（第一篇文章）有体内实验证据，我们解释了他们的发现。”

《Cell》文章讲述，由西北大学Sandra Siepka和Seung-Hee Yoo率领的研究小组也发现了一个会延长生理周期的FBXL3突变，并将其命名为Overtime (Ovtm)。这种小鼠的突变与《Science》文章报道的突变不是发生在同一个氨基酸上。研究人员还发现FBSL3功能丢失，CRY蛋白会变得稳定，随之抑制几种钟基因转录。

“因为CRY蛋白没有降解，它们抑制CLODK和BMAL驱动的转录，”文章高级作者Joseph Takahashi解释说。下一个任务是寻找通过控制钟蛋白降解而影响生物钟的更多基因。“CRY的例子说明还会有蛋白降解特异调节的其它例子。”

某些调节钟蛋白降解的基因不一定是特异调节生物钟的，但“更有可能是调节蛋白稳定性的因素，” Weaver说，“当然有很多机制修饰这些蛋白和其稳定性。”（生物通记者 小粥）

参考文章：
S.I.H. Godinho et al., "The after hours mutant mouse reveals a role for FBXL3 in determining mammalian circadian period," Science, published online April 26, 2007.

L. Busino et al., "SCFFbxl3 controls the oscillation of the circadian clock by directing the degradation of cryptochrome proteins," Science, published online April 26, 2007.

S.M. Siepka et al., "Circadian mutant overtime reveals F-box protein FBXL3 regulation of Cryptochrome and Period gene expression," Cell, published online April 26, 2007.