世界首个miRNA敲除小鼠：免疫系统与miR-155有关

　　

生物通报道：miRNA虽然拷贝自DNA，但不含编码蛋白的序列。而且，它们有控制其它基因活性的功能，经常诱导编码蛋白的mRNA毁坏或通过抑制mRNA在细胞中的活性。4月27日《Science》一篇文章报道，研究人员在世界首只miRNA敲除小鼠身上发现了一个在免疫系统中发挥关键作用的miRNA，研究人员推测其相应的人类基因在人体中扮演相似的重要角色。

miRNA敲除小鼠的免疫细胞功能异常，小鼠患病症状与人类自身免疫疾病相似，对沙门氏菌等细菌感染无抵抗性。Wellcome Trust Sanger institute研究所Antony Rodriguez（文章第一作者）等以胚胎干细胞的Bic/microRNA-155(miR-155)基因为靶标，得到miR-155基因突变小鼠后代。之前研究结果显示，miR-155在免疫细胞中有活性，在淋巴癌发展过程中异常活跃。

Rodriguez说，目前人们对数百个miRNA基因的功能还不是很了解。尽管很多，但以前从未在小鼠中敲除这类基因。“但我们完全不知道敲除miRNA在小鼠中有没有效果：之前在线虫中进行的敲除研究，显示大多数miRNA都不重要。我们的发现特别不同。”

MiR-155敲除的效果遍布免疫系统。研究人员发现，尽管敲除miR-155似乎没有影响免疫细胞的正常生长和发育，但三个重要细胞类型——T细胞、B细胞和树突状细胞却功能低下。Babraham研究所淋巴细胞信号传递和发育实验室带头人Martin Turner博士说：“这些发现证明这种水平的控制在免疫系统中的重要性，将会使免疫学家重新思考免疫系统的工作机制。”

反应效果不足显而易见：miR-155敲除小鼠与正常小鼠相比，抗细菌感染能力差、抗体滴度低、T细胞反应水平低、肺组织发生变化带有疤痕，与人类自身免疫病病情相似。

为了揭开miR-155引起这种广泛的免疫系统被破坏的原因，研究人员利用遗传学手段鉴别T细胞miR-155控制的蛋白基因，结果发现miR-155会导致150多个生物学功能广泛的基因活性下降，证明了miR-155在免疫系统中的作用。而且一个对T细胞功能特别重要的基因c-Maf，是miR-155的靶标之一。

敲除miR-155导致其它基因的活性发生改变，不能进行有效的免疫反应，容易发生自身免疫和感染。

“这种显著的发现反映了合作的重要性，” Wellcome Trust Sanger Institute研究所主任Allan Bradley教授说，“敲除miRNA有如此明显的效果，为研究这种水平的基因调节人类健康和疾病的影响开启了一扇新的大门。……我们的工作是以人类和小鼠基因组、计算分析能力和微列阵为基础的，证明全基因组研究能够带来其它途径很难得到的发现。”（生物通记者 小粥）