DNA修复队伍比想象的还要庞大

　　

生物通报道：细胞对它们的遗传物质进行严密监控。遗传物质一旦出错，细胞便会停下来，在癌症或者其它威胁生命的条件出现之前将损伤修复。但是精确点说，细胞是怎样监控基因组的完整性、发现问题、修复损伤或编码错误的DNA呢？最近，哈佛大学医学院霍华德休斯医学研究所（HHMI）的研究人员获得一个数据库，提供了辅助维持DNA完整性的700多个蛋白的首张详细图谱，这一成果刊登于近期《Scinece》杂志。

“该数据库的产生改变了我们对DNA损伤反应的认识，”HHMI研究人员Stephen J. Elledge说，“我们的工作为研究这种帮助细胞维持其基因组完整性的关键反应提供了更广阔的画面。”

DNA损伤反应是细胞生命活动中的常事。紫外、离子辐射等环境因素造成的压力，会引发DNA断裂或碱基对以不正确的方式重排。如果这种突变继续积累，最终会引发癌症或者糖尿病。

Elledge将DNA损伤反应比作指挥或控制中心：“发送传感器和拉响警报，启动不同的修复途径。” Elledge解释说两种关键酶ATM和ATR，如同传感器，检测异常和通过动用细胞的分子修复工具，启动DNA损伤反应。Elledge小组通过观察ATM和ATR对细胞损伤的反应，发现一支小型分子军队——700多种蛋白，在细胞的DNA需要进行修复时发挥生理学作用。

Elledge小组研究培养的人类细胞对离子辐射和紫外光的反应，寻找在酶ATM和ATR作用下发生化学改变的蛋白，结果发现700多个蛋白上 900个位点在DNA损伤反应中发生改变。Elledge认为，如此多的蛋白参与DNA修复反应，令人感到奇怪，这比之前研究所预期的要广泛的多。

修复错误DNA与如此多蛋白有关，这个发现为研究其它疾病开辟了一条分子途径。比如，在本期《Scinece》杂志的一篇随同文章介绍，Elledge等利用新的DNA修复数据库鉴别对BRCA1基因募集到DNA损伤位点非常关键的两个蛋白。

这两种蛋白Abraxas 和RAP80，与BRCA1蛋白结合形成一个复合体，控制三种基本的DNA损伤控制模型：损伤抗性、抑制细胞增殖的遗传检查点和DNA修复。有三种类型的BRCA1复合体，其中一个是由Abraxas 和RAP80介导的。Elledge说，我们不能再认为BRCA1是一个简单的整体。有三种复合物，而且每种复合物的意义都需要我们去探索。

Elledge还观察了雌激素再卵巢癌中的作用。“RAP80也会结合雌激素受体，也许在与雌激素途径有关的信号传递中有作用。我认为这是研究BRCA1有乳腺肿瘤发生特异性的线索。”这非常重要，因为关于BCRA1的一个未决问题是为何BCRA1只是抑制某些肿瘤：该基因“在细胞中很常见，所以为何是乳腺癌而非其它类型的癌症？”

探索ATM和ATR酶的底物区域，需要考虑DNA修复机制介导的各种条件。比如，利用新数据库鉴别由FANCI基因编码的蛋。Elledge说，关于与细胞的DNA损伤反应有关的蛋白网络的新图片有助于揭示许多疾病的分子根源。“这些发现非常重要，”他说，“这反应了事物间是怎样调节的以及不同修复途径是怎样被激活的。细胞每次复制，都会出现这样或那样的问题使得该机制排上用场。”（生物通 小粥）