《自然》子刊精彩选读

《自然》子刊精彩选读

　　

    《自然—细胞生物学》

    皮肤保护层与Caspase—14

    研究人员在5月在线出版的《自然—细胞生物学》期刊上报告说，一种名为Caspase—14的蛋白质与皮肤抗紫外线损害和水分流失的保护层的形成有关。

    Caspase是指(ICE)/CED—3半胱氨酸蛋白酶家族, 目前有14个基因被证实属于Caspase家族, 包括Caspase—1~Caspase—14, 其中人类有11种: Caspase—1~Caspase—10、Caspase—13，而Caspase—11、Caspase—12具有种属特异性, 仅存在于鼠中, Caspase—14是在鼠中被发现的。科学家们早已知道，蛋白质Caspase家族与细胞的程序化死亡和炎症的发生有关，但他们一直没有鉴别出Caspase—14的功能。

    利用Caspase—14被敲出的小鼠，Wim Declercq 和同事发现，Caspase—14负责在表皮的上层集中角蛋白和其他蛋白质，形成角质层。角质层是由死亡细胞的残骸形成的平坦层，它们在皮肤上形成一个保护层。对前抗角蛋白微丝聚集蛋白形成抗角蛋白微丝聚集蛋白(Fillagrin)过程的控制，保证了上皮的完整性。缺失Caspase—14的小鼠的皮肤出现了角质层缺陷，这些小鼠更容易出现失水，也更容易受到紫外线损伤。

神经元轴树突极性分化关键元件

中科院上海生命科学学院神经研究所，神经生物学国家重点实验室（Key Laboratory of Neurobiology）的研究人员解开了神经元轴树突极性分化过程中非典型蛋白激酶（atypical protein kinase C，aPKCs）与PAR3，PAR6形成的复合物上游调控的关键元件之谜，是神经细胞极性分化与建立的机理研究的一项重要成果。这一研究成果公布在《Nature-Cell Biology》上。

领导这一研究的是中国科学院上海神经科学研究所突触信号研究组组长罗振革博士，其主要的研究领域为突触发育和可塑性研究。参予这一研究的还包括张娴、朱机、杨国英、王庆杰、钱磊等人，这一项目得到了中科院“****”、科技部“973”项目和重大研究计划、自然基金委以及上海市科委的资助。

蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)通过影响多种蛋白质底物磷酸化，参与一系列与生命现象有关的过程，如细胞信号传递，细胞增殖与分化，基因表达，细胞形态改变，神经递质释放等。根据其结构及辅助因子的不同，通常将PKC分成3大类，即典型的PKCs(α,βⅠ,βⅡ,γ)，新PKCs(δ,ε,η,θ,μ)和非典型PKCs(ζ,λ,ι)

研究发现非典型蛋白激酶（atypical protein kinase C，aPKCs）与PAR3，PAR6形成的复合物对于轴树突分化（axon-dendrite differentiation）是一种必要元素——神经元轴树突极性分化以及轴突的发育是形成神经网络的基础，对其分子机制的研究是神经科学的基本问题，目前对于调控aPKCs与PAR3，PAR6复合物活性的上游元件却了解的非常少。

在这篇文章中，研究人员发现培养的海马神经元aPKC是被Dishevelled (Dvl)——一种Wnt下游效应因子直接调控的，Dvl可以通过结合、稳定并激活 aPKC促进轴突发育。除此之外，研究人员还发现Wnt5a——一种非经典的Wnt（noncanonical Wnt）也参予了这一过程，可以促进神经元极性建立和轴突生长，这一作用会由于Dvl的负调控或aPKC的抑制受到消弱。

这些研究结果是神经细胞极性分化与建立的机理研究的一项重要成果，有助于研究人员进一步深入分析神经元轴树突极性分化以及轴突的发育，也为神经退行性疾病等神经相关疾病的治疗提供了新线索。

《自然—医学》

疾病新机制

来自美国哈佛大学医学院， 布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital），加州大学旧金山分校，中国南方医科大学的研究人员为肥大细胞（mast cell）参予动脉粥样硬化过程提出了直接证据，这是这一常见疾病的病理学机制的一个崭新的观点。这一研究成果公布在《Nature Medicine》上。

肥大细胞（mast cell）是免疫系统的重要构成部分，是过敏和哮喘等过敏反应中的响应成分。这种存在于气管支气管粘膜的细胞在速发型支气管哮喘中起着十分重要的作用，即I型变态反应，当受到抗原刺激后可释放活性介质而引起气管支气管痉挛。

之前的研究发现在人类动脉粥样硬化（atherosclerotic lesions）过程中有肥大细胞的积累，但未得到直接的证据。在这篇研究报告中，研究人员提出了低密度脂蛋白受体缺陷小鼠（low-density lipoprotein receptor–deficient ，Ldlr-/-）中肥大细胞直接参与动脉粥样化形成的证据。

Ldlr-/-KitW-sh/W-sh突变小鼠中atheromata表明小鼠受损大小，脂类沉积（lipid deposition），T细胞和巨噬细胞数目，细胞增殖与细胞凋亡都会减少，而胶原质（collagen）的含量及纤维帽（fibrous cap）相反则有所增加。同时研究人员也发现野生型或肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-缺陷型肥大细胞过继转移（adoptive transfer）能逆转Ldlr-/-KitW-sh/W-sh小鼠的动脉粥样化的形成。

而且令人惊讶的是，白介素6（IL6）或干扰素（IFN）缺陷型肥大细胞都无法逆转，这说明Ldlr-/-KitW-sh/W-sh小鼠中动脉粥样化的抑制是来自于肥大细胞，以及IL-6 and IFN-的缺失。除此之外，将野生型和TNF-缺陷型肥大细胞进行比较，研究人员发现缺乏IL-6或IFN-并不会诱导促动脉粥样硬化半胱氨酸蛋白酶的表达，以及动脉粥样硬化损伤中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase）的表达，这又说明了肥大细胞IL-6和IFN-可以通过增加基质降解蛋白酶的表达导致动脉粥样硬化的发生。因此研究人员认为他们的研究说明了小鼠肥大细胞和肥大细胞源IL-6 and IFN-参予了动脉粥样硬化，为这一常见疾病的病理发生学的机制研究提出了新的观点。

《自然—结构分子生物学》

病毒结构新发现

来自普林斯顿大学Lewis Thomas实验室分子生物学系的研究人员针对猿猴空泡病毒40(Simian vacuolating virus 40,SV40) 小抗原（small t antigen ，ST）如何破坏磷酸酶2A（PP2A）的功能这一问题，进行了结构结晶，具体解析了ST对PP2A的抑制作用，为SV40这种也许是科学家们研究的最多的一种病毒的入侵机制提供了新的资料。这一研究成果公布在《Nature Structural & Molecular Biology》上。

领导这一研究的是普林斯顿大学的华裔教授施一公(Yigong Shi)，这位年轻的教授被誉为华人结构生物发细胞论文最多的教授，曾荣获过全球生物蛋白研究学会(The Protein Society)颁发鄂文西格青年研究家奖(Irving Sigal Young Investigator Award)等著名奖项。

猿猴空泡病毒40(Simian vacuolating virus 40,SV40) 属于乳多空病毒科，是一种DNA肿瘤病毒。亚洲猿类特别是恒河猴是SV40的天然宿主，感染SV40病毒可导致猴体急性病变或呈长期带毒状态，此外能诱使幼鼠产生肿瘤，并能使多种培养细胞发生转化。这种球形病毒直径为450Å，分子量为28×106道尔顿，SV40的DNA是环状双链结构，全长5243个碱基对。

SV40的小抗原（small t antigen ，ST）能通过破坏磷酸酶2A（PP2A）的功能帮助细胞转送，但是其中的机理至今并不清楚。在这篇文章中，研究人员对其核心结构域与人类PP2A scaffolding亚基结合结晶结构进行了分析，发现了ST核心结构域的一个新锌指结构，能与HEAT 3-6重复的保守ridge相互作用。

进一步研究还发现ST与PP2A核心酶的结合亲和性比B’(也称为PR61或B56)低，因此ST不能有效体外替换B’。这些研究数据表明ST也许主要行使着抑制PP2A核心酶的磷酸酶活性的功能，除此之外还可以调节PP2A全酶的组装。

 

《自然—物理学》

    用金子捕捉微粒子

    在5月在线出版的《自然—物理学》期刊上，Romain Quidant和同事报告了一种用激光照明的微金子阵列来捕捉悬浮微粒的简单方法。新技术将有助于在“芯片实验室”系统中操控活细胞。

    到目前为止，最有希望用于操控活细胞和液体中悬浮的微体积颗粒的技术是一种名为“光镊”的器件。“光镊”利用的是这样一些事实：悬浮在液体中的微颗粒会被一束聚集的光域所吸引和诱捕。但这种设备的缺点是系统太大，搭建太复杂。

    Quidant和同事发明的技术更为简单。这项技术依赖于这样的事实：当一个金子微粒或其他金属微粒被光照射时，它能在自己的附近形成聚集光域，类似于透镜的集聚效应。在一张玻璃滑片上安置上一组金微粒子，并用一束激光照射它们，Quidant和同事成功地创建了光镊子阵列，可用来捕捉悬浮于这个玻璃滑片上液滴中的微粒子。而且他们还表明，通过控制金粒子的大小，这个金子微阵列还可选择性地捕捉出两种粒子混和体中的特定粒子。

 

    《自然—结构和分子生物学》

    BRCA2在DNA修复中的双重作用

    两个独立的研究小组分别描述了乳腺癌易感基因2(BRCA2)在DNA修复中的双重作用，他们的成果同时发表在6月号的《自然—结构和分子生物学》期刊上。新研究有助于科学家们深入认识这个基因的作用，它的变异会导致易患病体质出现乳腺癌和其他恶性肿瘤。

    同源重组是指用完整无缺的一个DNA版本为模版修复另一受损DNA的过程。由BRCA2编码的蛋白质与同源重组过程有关，这一过程也包括一种名为RAD51的蛋白质。RAD51蛋白质能够与两个不同区域中的BRCA2直接作用，这两个区域的名字是BRC和TR2。以前认为，BRC区域与同源同组过程的中断有关。来自两个研究小组的数据表明，TR2区域的功能完全不同于BRC区域，研究人员由此推测，BRCA2控制了两个对同源重组起相反作用的区域的功能，这些功能可能在DNA修复过程的不同阶段发挥作用。

    《自然—遗传学》

    乳癌易感新基因

    研究人员鉴别出4种全新的乳腺癌易感基因，这一最新成果发表在5月在线出版的《自然—遗传学》期刊上。这一大型、泛基因组的研究同时也指出了许多基因标记，它们可能也与乳腺癌的发展有关。本期《自然—遗传学》共发表了3篇与乳癌有关的论文，新发现加深了我们对遗传因素在乳腺癌风险中的作用的认识，因为其中很多因素至今都没有确认。

    BRCA1和BRCA2 是已知的乳腺癌易感基因，但它们在家族型乳癌风险中的作用只占25%。科学家已知道许多遗传因素分别对这种疾病的发生有一定作用，但这些因素的共同作用也与这种疾病的发生有关。

    为了寻找更多的易感性等位基因， Douglas F. Easton和同事对21860位患者和22578位对照对象进行测试，分析了其中30个单核苷酸多态性(SNP)。SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。

    Easton和同事鉴别出4个与乳腺癌易感性相关的基因。采用同样的方法还可能鉴别出更多的易感性同位基因。

    在本期的《自然—遗传学》中，另外两项研究提供了有关乳癌风险的进一步的证据。在一篇论文中，David J. Hunter的同事鉴别出FGFR2的等位基因与零星的绝经后乳癌有特定关系。在另一篇文章中，Simon Stacey和同事报告了2号和6号染色体上的变异均增加了雌激素受体阳性乳癌的风险。其中一个位于TNRC9基因的附近，这个基因是由 Easton 等鉴别出来的。

    《自然—纳米技术》

    吹一个纳米泡泡

    吹泡技术广泛用于塑料膜和其他产品的制造中，如今，科学家们将这种技术用于纳米产品的生产中。新方法令人惊叹，它可用于控制半导体纳米线和碳纳米管生产过程，新成果在线发表在5月号的《自然—纳米技术》期刊上。

    Charles Lieber和同事将吹泡技术用在了纳米技术中，以控制纳米颗粒的空间分布和排列结构。他们将纳米线或纳米管悬浮在一个高分子中，然后将这个高分子吹成直径25厘米的泡泡，结果其中的纳米线或纳米管出现空间和阵列的规则排列。

    研究人员目前还不完全清楚这种规则的空间和序列结构的内在原因，但他们证明这一过程具有应用价值。在本期《自然—纳米技术》的一篇新闻述评文章中，Alan Dalton写道：“然而，毫无疑问，一旦这些问题解决，这种技术有乐观的前景。用吹泡方法来生产纳米线或纳米管将极大地促进许多应用领域的发展。”

    《自然—免疫学》

    检查免疫活性

    树枝状细胞是一种特定的免疫细胞，研究人员在5月在线出版的《自然—免疫学》期刊上报告说，一种武装起来的“杀手”细胞能够摧毁重新进入淋巴结中的枝状细胞。这种由特定抗原T细胞杀死的细胞的死亡，会减少其他未受影响的免疫细胞的激活，避免过度的免疫反应。新结果推翻了一种主导观点，即淋巴结能提供一种阻止活性T细胞进入的限制性环境。

    效应器记忆 CD8+T细胞是一种免疫“杀手”细胞，Sallusto和同事发现，“休眠”的淋巴结能继续阻止以前激活的CD8+T细胞的进入。然而，当感染过程出现炎症信号时，淋巴结会被激活，表达出一种名为CXCL9的化学信号，召集记忆T细胞涌向血管。这些记忆细胞表达一种能识别CXCL9的受体CXCR3。

    除了检查进一步的免疫活性外，CXCL9进入通道还提供了与病原菌如HIV作斗争的方法。新研究将有助于更有效的疫苗和免疫治疗方法的开发。