高调开发RNA干扰药 这一领域变得炙手可热

　　

高调开发RNA干扰药 这一领域变得炙手可热

作者:齐罗扬  来源:医药经济报 

　　继阿斯利康之后，罗氏近日签下了最大一单RNA干扰产品合作协议，令这一领域近来变得越来越炙手可热

 

　　罗氏主管全球制药研发的LeeBabiss表示，两年之内，罗氏和Alnylam合作开发的首批进入临床试验的产品可能会对人体展开试验，“与Alnylam公司合作，使我们在所关注的治疗领域里拥有了新的对付复杂疾病的能力。我们的使命是为那些患有顽固性疾病的病人寻找到新颖的治疗产品，我们将完全信守这一目标。”

 

　　预计，这些产品最初所针对的疾病将包括慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、2型糖尿病以及结肠直肠癌中的肝脏代谢。虽然这些产品进入商业化用途仍然还要若干年的时间，但LeeBabiss表示，RNAi技术具有吸引力的一个特点是，药物开发速度比传统药物开发技术快得多，“这是一笔极好的投资，它应该会与我们所使用的小分子、单克隆抗体和肽类产品开发技术互为补充”。图为LeeBabiss。

 

　　7月9日，罗氏控股公司与Alnylam制药公司签订了一项价值高达10亿美元的协议，通过这项协议，罗氏将获取这家美国制药公司在RNA干扰素（RNAi）这一新兴科学领域里所拥有的技术。这是迄今为止制药行业最大的一笔药物开发合作协议，它进一步证明了新兴生物科技研究领域（包括抑制致病蛋白质）的价值。

 

　　根据协议，罗氏将以现金和股权投资方式向Alnylam支付3.31亿美元的首笔费用，其中包括以每股21.50美元的价格购买197.5万股Alnylam公司股票，这些股份不到Alnylam公司已发行普通股票的5%。这项协议将使罗氏与本国竞争对手诺华一起，共同成为Alnylam的投资者。2005年，诺华以每股11.11美元的价格收购了Alnylam公司19.9%的股份。

 

　　通过这项投资，罗氏将获得Alnylam公司技术平台的非独家许可经营权。初期，双方的合作将主要集中在肿瘤学、呼吸道疾病、代谢性疾病和某些肝脏疾病。此外，罗氏还将获得Alnylam公司设在德国Kulmbach的欧洲研发基地，这个基地将成为罗氏的RNAi治疗产品开发中心。

 

　　欧洲券商KeplerEquities公司的分析师DeniseAnderson表示，考虑到Alnylam的药物研究仍然处于早期阶段，并且它的市场价值不足6亿美元，因此，现金流丰富的罗氏是在以较高代价达成此项协议。这笔交易的金额有可能超过10亿美元，这将取决于未来罗氏要支付的产品里程金和扩建生产设施的费用，而且这还不包括今后商业性产品销售可能产生的特许权使用费。

 

　　竞争日趋激烈

 

　　目前，RNA干扰技术是生物科技研究最热门的领域之一，它已经吸引了许多大型制药公司的投资。7月5日，阿斯利康刚刚和另一家RNA干扰公司英国Silence治疗公司达成类似交易，涉及4亿美元的技术合作及转让。

 

　　再追溯到去年，RNA干扰技术刚获得诺贝尔奖的当月（2006年10月），默沙东以11亿美金抢先收购了RNA干扰技术领域的先行者SirnaTherapeutics，购得该公司100%的股权，这是一家拥有2个药物上临床试验、50个专利、250个专利申请案，覆盖几百个疾病和基因的新药研发公司。打那以后，包括辉瑞在内的其他制药企业纷纷签署了一系列的RNAi产品开发协议。

 

　　目前，各个生物技术公司在RNAi技术领域的竞争日趋激烈，德国的Ribopharma公司是第一个获得siRNA沉默基因专利的公司，Sirna和Alnylam公司拥有使RNA分子保持稳定的重要专利，Intradigm等公司主要研究其他能包裹SiRNA进入细胞的分子载体，而Dharmacon、Qiagen以及Ambion则占据了RNAi实验试剂市场，Acuity有治疗老年性黄斑变性的药物即将进入III期临床试验。

 

　　一些制药业巨头如美国雅培制药有限公司和基因泰克这样的生物技术巨头也开始投入RNAi的研发，除此之外，各大制药厂商纷纷抢夺治疗性RNA干扰技术的相关专利，以尽快占据市场制高点。以此次交易的主要受益方Alnylam公司为例，该公司自2002年成立以来，凭借其在RNAi治疗领域的技术领先优势，已向包括Dharmacon、Sigma-Aldrich、Invitrogen等14家公司进行了专利授权。

 

　　研究突飞猛进

　　2006年赢得诺贝尔医学奖的科学成果就是以RNAi为基础的。科学界普遍认为，通过利用RNAi，有可能产生出前景不错的治疗药物，用于治疗包括癌症、失明和艾滋病在内的疾病。RNAi技术通过操纵细胞的核糖核酸（遗传信使），干扰或压制目标基因，以防止那些会导致疾病的蛋白质形成。

 

　　从1998年RNA干扰技术在《自然》上刊登第一篇研究论文，到2001、2002和2003年，RNA干扰技术连续三年被《科学》杂志评为十大科技突破之一，再到2006年10月两位科学家因在RNA干扰技术方面的杰出贡献荣获诺贝尔奖，RNA干扰技术在科学研究方面进展迅猛，与此同时，RNA干扰技术在工业上的应用进展更为令人惊叹，已有4个产品进入临床试验,最快的今年底将进入Ⅲ期临床试验。

 

　　大量公开发表的小鼠实验和实验室研究成果表明，基于RNAi技术的药物有望在癌症、丙肝和艾滋病治疗上率先取得突破，甚至有可能治疗一些神经系统疾病。2006年，美国费城Acuity制药公司应用RNA干扰技术开发出的新型药物Bevasiranib，在一项有129名老年性黄斑变性患者参与的I期临床试验中大获成功。试验表明，以SiRNA为基础的Bevasiranib能够减缓眼睛中致病性血管的生长并能改善视力，应用最低剂量的患者维持治疗效果达到了数月时间，而接受最高剂量的患者其治疗效果一直维持到研究结束，更重要的是除了药物注射部位发生红肿之外，没有观察到其他任何副作用。Bevasiranib的Ⅱ期临床试验结果将于今年9月揭晓，其Ⅲ期临床试验有望在2007年底启动，并于2009年获得最终试验结果。

 

　　虽然，RNA干扰技术的研究进展突飞猛进，已经远远超过反义技术等早期基因调控技术。但是，利用RNA干扰技术研发的新药面临着药物不稳定、难以定量并准确递送药物达到特定靶组织等实际问题。各家生物技术公司在这方面进行了不同尝试，利用病毒载体和化学方法等进行调控，以病毒为载体虽然有引起免疫反应的风险，但效果更加快速和持久，2003年曾有一家洛杉矶的生物医药研究所利用病毒载体给药，成功抑制猴子体内的HIV病毒，该药预计在2007年左右进入人体临床试验阶段。

 

　　为何高调

 

　　大公司为什么迫不及待地高价高调介入RNA干扰药物开发领域呢？答案可能是：1.RNA干扰的技术圈地已久，门槛已高，后来者可能将处处碰壁；2.该技术已趋于成熟，从学术到应用发展飞速，已有4个药物进入临床试验，效果不错；3.尽管临床前的项目多不胜数，但拥有良好技术平台，又有先发优势的RNA干扰药物企业已不多了，谁愿意错失良机？默沙东、阿斯利康、罗氏进入此领域后，其他药厂也在行动。

 

　　作为一项新兴技术，RNA干扰技术在新世纪的发展一日千里，迅速从实验室研究向临床应用方向挺进，预计在2010年左右会有一个真正意义上的RNA干扰药物成功上市。这对于生物技术行业是一个极大的刺激，因为自从20世纪七八十年代基因重组和单克隆抗体技术之后的二三十年里，虽然时时有新的生物技术（如基因治疗和反义核酸技术）受到追捧，但最终都是希望落空，整个行业都在期待新的有突破性应用前景的生物技术出现；另一方面，新药研发近年来屡屡陷入投资稳步增长，效率低下，周期延长，失败率增大，而新产品逐年减少的“怪圈”，制药巨头们纷纷寻求能够成为下一个“重磅炸弹”式药物的新型候选化合物，而日新月异的生物制药产品就是其最好的“猎物”。

 

　　相信通过类似罗氏和Alnylam公司、阿斯利康和SilenceTherapeutics公司以及默沙东与SirnaTherapeutics公司的“联姻”，不仅能引起新一轮的RNA干扰技术应用大赛,而且能加快新型RNA干扰药物成功上市以及扩大适应症范围的进程。（王进）

 

　　链接

 

　　何谓RNAi?

 

　　RNA干扰(RNAinterference，RNAi)是由双链RNA引发的转录后基因静默机制，它通过生物体内siRNA介导识别，特定RNA水解酶参与，并靶向切割同源性靶mRNA实现。RNA干扰现象是真核生物中普遍存在的抵抗病毒等外来入侵、抑制转座子活动、调控基因表达的监控机制。目前RNA干扰技术已成功用于基因功能和信号转导系统上下游分子相互关系的研究。随着研究的不断深入，RNAi的机制正在被逐步阐明，大量的论文被发表，成百上千的专利被授权或递交申请，而同时作为功能基因组研究领域中的有力工具以及新药开发的诱人前景，RNAi也越来越为人们所重视。
 
 

罗氏和Alnylam开发的RNA干扰药两年内进入临床
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　　近日，罗氏主管全球制药研发的Lee Babiss表示，两年之内，罗氏和Alnylam合作开发的首批进入临床试验的产品可能会对人体展开试验，“与Alnylam公司合作，使我们在所关注的治疗领域里拥有了新的对付复杂疾病的能力。我们的使命是为那些患有顽固性疾病的病人寻找到新颖的治疗产品，我们将完全信守这一目标。”

　　预计，这些产品最初所针对的疾病将包括慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、2型糖尿病以及结肠直肠癌中的肝脏代谢。虽然这些产品进入商业化用途仍然还要若干年的时间，但Lee Babiss表示，RNAi技术具有吸引力的一个特点是，药物开发速度比传统药物开发技术快得多，“这是一笔极好的投资，它应该会与我们所使用的小分子、单克隆抗体和肽类产品开发技术互为补充”。

　　7月9日，罗氏控股公司与Alnylam制药公司签订了一项价值高达10亿美元的协议，通过这项协议，罗氏将获取这家美国制药公司在RNA干扰素(RNAi)这一新兴科学领域里所拥有的技术。这是迄今为止制药行业最大的一笔药物开发合作协议，它进一步证明了新兴生物科技研究领域(包括抑制致病蛋白质)的价值。

　　根据协议，罗氏将以现金和股权投资方式向Alnylam支付3.31亿美元的首笔费用，其中包括以每股21.50美元的价格购买197.5万股Alnylam公司股票，这些股份不到Alnylam公司已发行普通股票的5%。这项协议将使罗氏与本国竞争对手诺华一起，共同成为Alnylam的投资者。2005年，诺华以每股11.11美元的价格收购了Alnylam公司19.9%的股份。

　　通过这项投资，罗氏将获得Alnylam公司技术平台的非独家许可经营权。初期，双方的合作将主要集中在肿瘤学、呼吸道疾病、代谢性疾病和某些肝脏疾病。此外，罗氏还将获得Alnylam公司设在德国Kulmbach的欧洲研发基地，这个基地将成为罗氏的RNAi治疗产品开发中心。

2007年07月20日

用RNA干扰抑制肺癌 
来源:健康报 

　　向生物体内注入微小片段双链RNA，会干扰生物体本身的RNA“信使”功能，导致相应蛋白质无法合成，从而“关闭”特定基因，这就是2006年因获得诺贝尔奖而轰动一时的RNA干扰作用。早在2001年的时候，国外学者发现了RNA干扰作用不仅存在于植物中，在哺乳动物中也同样存在。随后，各国科学家都迅速反应起来，大家从各个不同的角度试图将这一理论尽早应用于临床，其中对于视网膜黄斑变性和艾滋病的研究已经先后进入临床试验并初显疗效。我国复旦大学附属中山医院呼吸疾病研究所的学者们也从2002年开始着手研究RNA干扰技术抑制非小细胞肺癌。

 

　　在非小细胞肺癌的多种治疗手段中，除了“老三样”——手术、化疗和放疗外，今后靶向治疗将成为第四个主要方法，尤其是对于那些使用传统治疗方法疗效不好的晚期患者，靶向治疗因其使用简单、方便、副作用小等优势，将发挥越来越大的作用。

　　目前在临床上应用最为广泛的靶向治疗药物是易瑞沙，尽管对于一些患者具有明显甚至是神奇的疗效，然而在总体人群中其总有效率并不是很高，在欧美大约10％，东亚地区30％。因此，2001年当得知RNA干扰现象也存在于人类本身时，我们也和国外同行同时起步，进行了肺癌细胞中RNA干扰现象的研究，期望有朝一日能有所突破从中找到更好的靶向治疗药物。

 

　　现有药物疗效有限

　　以往的研究早已发现，表皮生长因子受体（EGFR）在包括非小细胞肺癌等上皮源性肿瘤中过度表达，与肿瘤增生、转移、放化疗敏感性下降关系密切，是极具发展前途的基因治疗靶位。因此不少靶向治疗药物都是以此为向导，在众多细胞中准确找到肿瘤细胞，而后将其消灭的。EGFR蛋白横跨在细胞膜表面，因而与细胞内外都有联系。现有的靶向治疗药物通常是作用于细胞内表皮生长因子酪氨酸激酶位点，而后影响生长因子信号传导，进而影响细胞内蛋白质的合成，导致细胞凋亡。然而，即便都是表皮生长因子，只有当其在肿瘤细胞内的结合位点有突变时才更易使肿瘤细胞凋亡，这就是为什么现有靶向治疗药物在有些患者可以有神奇的疗效，而在另一些患者则疗效甚微的原因。

 

　　RNA干扰治疗肺癌理论可行

　　从理论上讲，RNA干扰技术能专一性地切断整段信使RNA，影响细胞内整个表皮生长因子的蛋白质合成，后者的变异与否自然也就不会影响治疗效果，因此用RNA干扰有可能取得比现有EGFR抑制剂更好的疗效。沿着这个思路，我们进行了一系列研究，目的就是观察RNA干扰技术是否能有效抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞EGFR的表达，进而了解这种技术是否有可能用于治疗非小细胞肺癌。

　　我们首先在体外化学合成EGFR序列特异性双链RNA（dsRNA），而后转染肺癌细胞株并检测EGFR表达的变化。结果发现dsRNA－EGFR可有效抑制非小细胞肺癌特定细胞株EGFR的表达，抑制细胞增生，将更多的细胞阻滞在G0－G1期，提高细胞对顺铂的敏感性，用种植肿瘤的裸鼠做体内试验，也取得了较好的抗肿瘤效果，RNA干扰技术为NSCLC基因治疗提供了新策略。

 

　　展望

　　RNA干扰作为一种新的、强有力的研究工具，已在功能基因组学领域呈现出巨大的应用前景，其快速、有效、容易操作、序列特异性强等优点，在某种程度上可以替代传统的反义核酸技术和基因敲除技术。基于RNA干扰策略的基因治疗，比较以前的基因治疗方法有不少优势，例如作用稳定、效率高、不需整合到基因组等，因此在药物开发上它得到广泛重视，发现RNA干扰现象虽然不足十年，成为研究热点只有六年时间，但其发展突飞猛进，已有多种相关药物在临床开发中。RNA干扰相关专利主要掌握在国外，值得庆贺的是有关RNA干扰治疗肺癌的技术我们获得了国家发明专利授权，在相关药物开发上可有一席之地。一旦世界上基因转染载体技术方面获得突破，基于RNA干扰技术的全新治疗药物有望广泛用于肿瘤治疗。

            复旦大学附属中山医院呼吸疾病研究所教授白春学张新（郑颖

璠整理）
 
 
英国《经济学家》：21世纪是生物学的世纪？

来源:青年参考  

        物理学对20世纪有多大作用，生物学对21世纪就有多大作用，而RNA将是其中的关键环节。  

        当100年前原子被证明存在时，人们认为原子只是由质子和电子构成。这可以解释大部分问题，却不能与观测完全契合。直到1932年，詹姆斯·查德威克发现了中子，一切都明白了，明白得13年后造出了第一颗原子弹。  

        毫不夸张地说，生物学正在经历这样一个“中子时刻”。半个多世纪以来，生物的基本故事都围绕着DNA和蛋白质。但近几年来，第三种分子RNA(核糖核酸)的重要性正越来越大，大有要与DNA和蛋白质平起平坐之势。RNA可能是细胞中的关键调节器——细胞的操作系统，如果用计算机术语打个比方的话。  

        物理学给20世纪带来了两样东西。其一，征服自然的能力，这项能力并不是完全善意的，比如原子弹所显示的。其二，完全不同于以往的物理技术，从汽车到飞机，从计算机到互联网。  

        现在要说21世纪的特征就是生物技术，还为时尚早，但可能性相当大。简单的基因工程已经是小菜一碟，事实上，第一个人造肝脏的专利已经提出申请了。10年前这还只是科幻小说的情节。人类面临的许多重大问题都与生物学相关，或者说与生物学疑似相关。一个例子就是如何解决老龄化问题。气候变迁也是一例，这是由于二氧化碳释放速度超过了地球可以清理的速度。现代交通条件下新的致命流行病在全球范围传播，也是生物学的范畴。