蛋白预防检查点基因沉默

　　

生物通报道：德克萨斯大学M. D. Anderson癌症研究中心的研究人员报道说，他们发现某种在特定皮肤癌中缺失的蛋白，能够避免细胞中一种防御有害突变的基因发生沉默。详细内容刊登于7月20日《Molecular Cell》。

文章高级作者Yinling Hu博士说，这种在小鼠和人类的猛烈型扁平细胞癌中的表达水平会降低的蛋白名为IKK-alpha，抑制一个病毒“检查点（checkpoint）”基因被化学方法关闭。在小鼠和人类的猛烈型扁平细胞癌中的表达水平降低。

检查点基因14-3-3-sigma的表达，正常情况下被癌症预防基因p53激活，对细胞中的DNA损伤进行反应。检查点基因表达的蛋白协助抑制有缺陷的细胞分裂，使细胞的遗传错误得以修正，而不是复制出新的细胞。带有受损伤的基因或者行为失常的基因的细胞常常是癌症的驱动者。

Hu说，他们鉴别的是一种促进角化细胞遗传稳定性的机制。他们发现IKK-alpha蛋白缺陷或者错误会导致检查点基因易于沉默。

《Molecular Cell》文章所报道的一系列实验中，Hu与其同事证明IKK-alpha通过甲基化过程预防检查点基因沉默。甲基，由三个氢原子围绕着一个碳原子组成，附着在基因的特异位点上，在不改变基因的情况下抑制基因翻译蛋白。研究小组利用病毒载体使得IKK-alpha表达缺陷的细胞恢复表达IKK-alpha，最终恢复了检查点基因的活性。

“DNA甲基化是人类癌细胞中检查点基因表达关闭的主要原因，”Hu说，“我们的范例为鉴别治疗癌症的新靶标开辟了新的道路。尽管IKK-alpha能够保护检查点基因14-3-3-sigma免于沉默，但IKK-alpha本身在癌细胞中经常受损伤。因此我们正在寻找与调节检查点基因的DNA甲基化有关的IKK-alpha的下游靶标。这些靶标也许可用于预防癌细胞中此基因的沉默，也能帮助我们消灭这些细胞。”

研究小组还强调，其他研究人员已经证实检查点基因14-3-3-sigma在其它多种人类上皮癌中也被沉默。上皮细胞形成皮肤的外层和许多器官的内层。检查点基因被甲基化沉默，但其中的具体机制是未知的。DNA甲基化被认为是后生过程（epigenetic process），因为其不需要改变或者破坏基因本身而影响一个基因的活性。Hu的研究小组的研究重点放在IKK-alpha上，IKK-alpha是一个调节淋巴系统和免疫系统的分子复合体的重要成分，Hu与其同事早期已经证实IKK-alpha在胚胎表皮发育中发挥重要作用。（生物通 小粥）

检查点简介：

癌症细胞除了既有的DNA修复机制，它自身还有一项用来对抗DNA损害生成的武器，那就是细胞周期检查点(cell cycle checkpoint)。对于一个持续进行周期的细胞，若DNA遭受损害，除了既有的DNA修复机制可以测损害的地点，检查点机制相关的蛋白也被认为具有类似的能力，只是检查点侦测到损害形成时所做的反应是停滞细胞周期的进行。现有的研究发现DNA修复机制与检查点的活化有相辅相成的效果，例如；游离辐射造成DNA双股断裂，除了前面提到同源重组以及非同源性末端接合修复机制可以迳行修复断裂的DNA，在检查点扮演关键角色的ATM，ATR/ATRIP，CHECK2，CYCLIN E/A， CDK2和CDC7/DBF4蛋白质激酶除了启动检查点机制以停滞细胞周期。特别是有些被特异性的诱导蛋白质激酶被认为同时具有检查点活化以及DNA修复的功能，因此寻找针对这一途径的关键酶的小分子抑制剂是抗癌药物的设计与筛选是最有效方法和途径。