生物仿制药期待FDA开绿灯

　　

生物通综合：在大型制药公司的处方药销售中，生物制品近年来占据的比例越来越大。正是因为其地位的日益重要，才越显得生物仿制药对市场、对原研药公司的冲击有多大。
 
然而，不争的事实是：仿制药像潮水一样如入无人之境，正以蔓延之势夺走原研药的领地。而为生物仿制药的未来增长提供强大支持的，即通用名药行业的迅速发展。预计今后几年中，通用名药行业将以两位数的速度增长，通用名药原料药的增长速度将超过用于创新药的原料药的增长速度。
 
在全球最大的医药市场——美国，通用名药行业已经具备稳固的发展基础，同时，生物仿制药也将为美国通用名药行业的发展提供新的契机，目前，该行业正在等待美国FDA为生物仿制药上市开设通道，只要监管的关卡一放开，无疑生物仿制药行业将是“如鱼得水”，那么，在生物药领域觅得经济增长点的制药公司又将不得不遭遇新的仿制药竞争。
 
美国决策资源公司（Decision Resources）指出，由于生物仿制药的侵蚀，美国四大类品牌生物制品所拥有的市场预计将会缩水，美国红细胞生成刺激蛋白（ESPs）、粒细胞集落刺激因子（G-CSFs）、胰岛素和胰岛素类似物以及人生长激素（hGH）2006年的市场规模有95亿美元，在仿制药加入竞争后，预计这一市场到2012年将下降为80亿美元，到2015年继续萎缩至38亿美元。
 
细数当前较为重要的生物制品，在未来数年中将陆续迎来专利的失效。在ESPs类生物制品中，安进公司的Epogen（epoetin alfa）以及强生公司的Procrit和Eprex（epoetin alfa）将于2013年失去专利保护。此外，安进公司的G-CSF类产品Neupogen（filgrastim）也将在2013年失去美国的专利。在胰岛素产品方面，继礼来公司的优泌林（Humulin）以及诺和诺德公司的诺和灵（Novolin）已经专利失效之后，一些胰岛素类似物将在2013~2015年之间陆续失去美国专利，如礼来的Humalog、诺和诺德的NovoLog以及Levemir，赛诺菲-安万特的Lantus。在hGH产品方面，礼来的Humatrope、辉瑞的Genotropin将在2008年失去美国专利保护，基因泰克的Nutropin将在2009年失效，还有诺和诺德的Norditropin的美国专利将在2015年终止。
 
这些生物制品都在当今医药市场上创下了骄人的战绩，一边是原研公司绞尽脑汁捍卫利益，一边是仿制药企业的虎视眈眈，围绕生物药的争夺战已经战鼓隆隆。

仿制药的巨大市场

我国拥有13亿人口，是世界第一人口大国，对生物仿制药的需求勿庸置疑。虽然2005年中国的国内生产总值达到22800亿美元，但是人均GDP只有1700美元。与此相同的是，中国人均药品消费是全球最低的，每年不到20美元。而且，80％的中国人生活在乡村，年人均药品消费只有5美元。而美国人年均药品消费达到700美元。由此可见，仿制药在中国的医疗保健系统中起着十分重要的作用。

中国社会科学院的公布数据显示，65.7％的中国居民没有任何医疗保险。到2005年止，只有1.33亿城市职工拥有国家基本医疗保险。价格低廉的中国仿制药和传统中药占了基本医疗保险目录的90％。昂贵的进口药物被禁止或被严格控制进入社会医疗保险。为了减轻患者和政府高昂的医疗费用负担，国家发改委多次调低常用药物的价格。

我国的生物制药行业开始于20世纪80年代，当时我国正开始实行包括“863”、“八五”和“九五”高技术研究项目，我国政府将生物技术和相关行业作为重点发展行业。自1989年深圳科信生物公司生产出中国第一只重组人干扰素1b在国内上市后，我国的生物制药行业开始快速扩张。目前，中国的生物制药企业已经在国内上市了361只重组生物仿制药，其中包括了治疗用产品和疫苗，还有25只生物技术药物。目前已有超过10只创新生物药品进入国内市场，还有超过100只生物药品处于临床试验各阶段。

我国生物制药产值从1986年的3000万美元，增长至2005年的42亿美元。生物药品的销售额在过去的5年间增长了20%~30％。2005年，生物药品占了中国药品市场的7％。根据中国生物制药工程协会的估计，中国生物药产值在2015年将达到125亿美元。

目前中国有超过200家生物制药企业生产超过2000只生物药品，其中95％是生物仿制药，包括了基因工程药物、疫苗、抗体和诊断用药。

目前，我国已经能生产出一些生物仿制药，如重组人粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素等。有超过30家企业生产粒细胞集落刺激因子仿制药。安进公司于1993年向我国主管部门提出给予该公司的粒细胞集落刺激因子（Neupogen）和促红细胞生成素（Epogen）行政保护，但是一直没有获得授权，另外其他一些官司正在等待判决。

还有其他一些药物有望成为生物仿制药。这其中有许多产品正在研发之中，一些已经在中国和其他发展中国家上市。可望在中短期上市的生物仿制药包括已经注册的人体生长激素、胰岛素、干扰素、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子和卵泡刺激素。远期的产品包括阿昔单抗、利妥昔单抗、巴利昔单抗、英夫利昔单抗、群司珠单抗、阿仑单抗和阿达木单抗。

我国仿制药的巨大市场

我国拥有13亿人口，是世界第一人口大国，对生物仿制药的需求勿庸置疑。虽然2005年中国的国内生产总值达到22800亿美元，但是人均GDP只有1700美元。与此相同的是，中国人均药品消费是全球最低的，每年不到20美元。而且，80％的中国人生活在乡村，年人均药品消费只有5美元。而美国人年均药品消费达到700美元。由此可见，仿制药在中国的医疗保健系统中起着十分重要的作用。

中国社会科学院的公布数据显示，65.7％的中国居民没有任何医疗保险。到2005年止，只有1.33亿城市职工拥有国家基本医疗保险。价格低廉的中国仿制药和传统中药占了基本医疗保险目录的90％。昂贵的进口药物被禁止或被严格控制进入社会医疗保险。为了减轻患者和政府高昂的医疗费用负担，国家发改委多次调低常用药物的价格。

我国的生物制药行业开始于20世纪80年代，当时我国正开始实行包括“863”、“八五”和“九五”高技术研究项目，我国政府将生物技术和相关行业作为重点发展行业。自1989年深圳科信生物公司生产出中国第一只重组人干扰素1b在国内上市后，我国的生物制药行业开始快速扩张。目前，中国的生物制药企业已经在国内上市了361只重组生物仿制药，其中包括了治疗用产品和疫苗，还有25只生物技术药物。目前已有超过10只创新生物药品进入国内市场，还有超过100只生物药品处于临床试验各阶段。

我国生物制药产值从1986年的3000万美元，增长至2005年的42亿美元。生物药品的销售额在过去的5年间增长了20%~30％。2005年，生物药品占了中国药品市场的7％。根据中国生物制药工程协会的估计，中国生物药产值在2015年将达到125亿美元。

目前中国有超过200家生物制药企业生产超过2000只生物药品，其中95％是生物仿制药，包括了基因工程药物、疫苗、抗体和诊断用药。

目前，我国已经能生产出一些生物仿制药，如重组人粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素等。有超过30家企业生产粒细胞集落刺激因子仿制药。安进公司于1993年向我国主管部门提出给予该公司的粒细胞集落刺激因子（Neupogen）和促红细胞生成素（Epogen）行政保护，但是一直没有获得授权，另外其他一些官司正在等待判决。

还有其他一些药物有望成为生物仿制药。这其中有许多产品正在研发之中，一些已经在中国和其他发展中国家上市。可望在中短期上市的生物仿制药包括已经注册的人体生长激素、胰岛素、干扰素、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子和卵泡刺激素。远期的产品包括阿昔单抗、利妥昔单抗、巴利昔单抗、英夫利昔单抗、群司珠单抗、阿仑单抗和阿达木单抗。

中国国内市场需求庞大 生物仿制药扩疆拓土！

尽管在过去的数年中，中国已经开始了创新药物的研发，但生物制药行业中，仿制药还是大行其道。国内市场对生物仿制药的庞大需求，推动着中国的生物仿制药行业加速发展。目前中国各级政府正在尽一切努力推动创新，创造更好的R&D环境，为创新药物提供更多的资助。  
 
从现在的角度看，处于蓬勃发展中的生物仿制药，与其说是科学因素造成的，倒不如说是专利和政治因素所致。随着生物仿制药的批准不再是假设，全球医药行业已经在思考如何尽快确定寻找最有效的发展途径。在这一大势中，我国迅速发展的生物制药产业在全球的生物仿制药市场中起着举足轻重的作用。

生物药是当今市场上最昂贵的治疗药物，因此，中国及西方发达国家的大多数医疗保健政策的制定者认识到仿制药对医疗保健政策的重要性。随着许多重磅炸弹式生物药即将失去专利保护，生物仿制药行业扩张的机会已经触手可及。

由于政府对生物仿制药的管理和专利保护相对宽松，因此，中国正在迅速发展的生物仿制药行业，反映了在价格合理的情况下，中国人对现代化医疗保健的需求正在上升。尽管中国的生物仿制药主要在国内销售，但对原研药品来说还是会造成一定的冲击，将来会面临来自许多欧美大型生物制药企业的专利斗争。

扩张的障碍

中国的生物药品大部分是生物仿制药。随着中国的生物制药企业和风险投资在产品的创新方面加大投入，这一状况正在发生变化。但是由于中国R&D相对于西方发达国家来说投入偏少，中国的基因重组技术发展较晚，造成了大多数生物药品缺少专利保护。近几年来，虽然中国政府加大了对生物药物创新的资助，但是还有很多因素阻碍了生物制药行业的发展，具体包括：

产品的商业化水平较低：不成熟的制造技术导致成本升高和产业化困难。

市场发展不充分：促红细胞生成素和生长激素类生物药品虽然在美国市场获得很大的成功，但在中国市场的年销售收入较少。人口结构和这些药品的零售价格是上述差异的因素。

小规模的重复投入：虽然中国目前已经批准的基因工程药物和疫苗达到了21个，但是只有一两家企业能够满足市场的需求。

拥有自主知识产权的药物较少：许多产品的技术没有获得充分的保护，其中有些只能小规模生产，利润较低。

管理和技术领军人物缺乏：目前的中国需要大量有经验和多才能的技术专家。

生物仿制药创新

生物仿制药的概念在西方国家看来是专利的问题，但在我国却是一个“健康”问题。我国的生物仿制药包括专利已经失效和国内生物制药企业在中国加入WTO前生产的生物药品。由于我国的生物仿制药占了中国生物药品市场的95％，因此，中国的生物制药行业就是名副其实的生物仿制药行业。

美国大选年期待仿制药绿灯

2007～2008年是美国的大选年，在国会和政府层面虽然会有许多“政治秀”，但大的议题和药政管理方面不会有太大的变化，只有生物仿制药新的审批方法预计将在年内通过立法程序。由于受到两党和国会多数支持，生物技术产业方面的补偿性条款也得到体现，即便是未来会有生物仿制药上市，短期内还不至于对产业造成很大的冲击，对中小生物技术企业的创新研发还是有充足的激励和保护，但对大型生物技术公司会带来明显的业绩压力及产品竞争。

2006年5月FDA批准山德士公司的Omnitrope上市，尽管FDA只称其为后继生物药（follow-on），但这种重组人生长激素仍被很多人认为是美国批准的首个生物技术仿制药（bio-generic）。这个表达上的细微差别，将是接下来的数月里持续升温的重大话题。

除了Omnitrope以外，另外一些和山德士公司几乎同时递交ANDA申请的制药公司也在等待FDA最终的放行。如Nastech制药公司治疗骨质疏松症的降钙素鼻腔喷雾剂，将成为诺华公司的品牌药Miacalcin强有力的竞争对手。Nastech在2003年12月向FDA非专利药办公室递交了ANDA申请，尽管在2005年9月遭到一份公民请愿书的阻挠，但是FDA仍在2006年7月发布了对这一喷雾剂的确认函，只是对降钙素和处方中的三氯叔丁醇相互作用后可能具有抗原性的问题表示忧虑。Nastech公司在随后的回信中承认了这一忧虑的可能性，并且将在今年上半年提交更多令FDA满意的数据。

另一家加拿大公司Cangene及其Apotex Group正在开发一系列的“follow－on”生物药。公司根据美国《食品药品和化妆品法案》第505（b）条递交了重组人生长激素（Accretropin）的NDA申请，FDA已经在2006年7月正式受理。该条款规定新的或者是对已批准药物的处方进行改进的药物，其相关研究可以借鉴已获批准药物的研究数据。FDA对这一申请采取了极快的评审速度，在2007年3月中旬即发出确认函，并且仅仅是要求增加药物生产中的相关细节，而没有要求进行更多的临床研究。此外，Barr Laboratories也在2006年9月递交了一项ANDA申请，这是仿制Celgene公司用于治疗中重度红斑狼疮（ENL）的专利药Thalomid，最初确定申报的为200mg的胶囊制剂，12月份又改成50mg和100mg两种胶囊剂型。

通常来讲，许多NDAs和BLAs经常处于监管的边缘状态，因为申报公司和FDA需要花上数年时间来解决两者之间的分歧。Genelabs公司在申报狼疮治疗药物普拉雄酮（prasterone，Prestara）的时候就遇到了这样的麻烦。Prestara在2000年9月以rolling NDA的名义申报，FDA在2002年8月将申报返回，要求公司进行一项Ⅲ期临床研究，以确认这种人工合成的肾上腺激素是否能够抑制那些正在服用糖皮质激素进行治疗的狼疮妇女中骨无机质丢失现象。该药物在之后的3次临床研究中均没有达到相应的治疗效果。因此，Genelabs公司转而调查该药是否具有改善狼疮体征的治疗效果，而FDA则表示会帮助Genelabs公司设计相应的Ⅲ期临床研究方案。目前，该研究仍在进行中。

2007年仍是丰收年

在刚刚过去的2007年头6个月中，FDA共批准了5个生物类的新产品，其中2个是首次获批的疫苗，分别为抗H5N1和HBV的疫苗，其他3个是诊断试制产品。同时FDA还为25个补充申请产品发放通行证。

目前FDA手头仍有92个NDAs、BLAs和附加申请处于不同的评审期，但FDA批准一系列生物药的节奏并没放慢。比如，2007年2月批准了鼻腔给药流感疫苗FluMist（MedImmune公司生产），该疫苗可以在普通冰箱内保存使用，而不用冻存。该疫苗虽然已经获得了在5～49岁人群中使用的批准，但是这家公司仍希望FDA能够批准6～59个月大的儿童使用。

Shire医药公司也很幸运。今年1月份，其每日1次服用的缓释水杨酸制剂mesalamine（Lialda）被批准用于活动性、轻度到中度溃疡性大肠炎的治疗。到了2月份，该公司的另一个药物lisdexamfetamine dimesylate（Vyvanse）也被批准用于治疗6～12岁儿童小儿多动症（ADHD）。

虽然FDA今年上半年批准的新药不多，但这与往年的情形很类似，在下半年里，FDA批准新的生物技术药品预计将逐渐增多，可以预期的是，2007年也将和2006年一样成为新化学药和生物药的丰收年，甚至超过2006年批准新药的总数。