华人学者《自然》续干细胞神话

　　

生物通报道：来自南加州大学Keck医学院（Keck School of Medicine，生物通注），英国牛津再生系统生物学中心等处的研究人员发现了毛发再生过程中调控干细胞活性的新机制，这对于干细胞研究，以及对于理解再生过程中干细胞活性是如何受到调控的意义重大，而且也打开了毛发再生调控，以及最终的器官再生调控的一个新尺度。这一研究成果公布在昨天出版（1月17日）的《Nature》杂志上。

领导这一研究的是Keck医学院首席科学家，病理学教授钟正明博士，其早年毕业于中国台湾大学医学院，赴美后读取纽约洛克菲勒大学博士，任教南加大15年，其研究项目一直得到美国保健协会(NIH)和国家科学基金会的支持。他曾经从师于诺贝尔奖获得者G.M.Edelman，迄今为止在Nature、Science等杂志上发表了很多篇学术论文。

钟教授表示，“从理论上而言，这一研究成果对于干细胞研究，以及对于理解再生过程中干细胞活性是如何受到调控的意义重大”，“这项研究代表着毛发再生调控，以及最终的器官再生调控的一个新尺度。”

毛发是一种研究器官再生的重要模式，因为这种组织是少数几个能规律性再生的器官之一。近期在这一领域的研究结果表明毛发循环是研究器官再生的主流模式之一，但是这些工作大部分只集中在一个单毛囊（hair follicle，生物通注）上的循环再生。

钟教授认为，“我们都知道有成千上万的毛囊，在我们的这项研究中，则主要分析作为一个器官群体的循环再生行为。”

研究小组发现毛发，即使是正常小鼠中的毛发，并不是以个体为单位，而是波浪式再生的，这说明毛发干细胞不仅受到一个毛囊中微环境的调控——之前的研究认为，也被邻近的毛囊，其它的皮肤区间，以及系统激素，有等级的进行调控。

在分子水平上，这些发现表明皮肤宏观环境（macro-environment，生物通注）下，Bmp（骨形态发生蛋白，BMP能诱导未分化间充质细胞不可逆地分化形成骨和软骨，在骨折愈合和骨修复过程中发挥着重要作用，生物通注）的周期性表达在同等毛发干细胞活性机制中占据关键地位。当许多毛发再生的时候，毛发必须在它们其间交换活性信号，在宏观环境的不同时间位点，这些干细胞活性受到抑制或者促进。

“我们的研究表明干细胞形成新的组织或者器官——比如新毛发的形成——如果是处在一个促进的宏观环境里，就会更加健康”，文章第一作者，一位博士后研究员Maksim Plikus表示，“我希望我们的研究能吸引更多对于毛囊作为哺乳动物生理性再生的一种模式的关注，以及增加以干细胞治疗为目的的成人干细胞的来源。”

钟教授补充道，“这项工作对于利用小鼠皮肤作为肿瘤生长以及药物递送的一种模式也具有重要意义”，“许多这方面的研究都认为小鼠皮肤是一种稳定，及具有参照性的实验模式，但是结果中也会出现突变，对于这一活体小鼠皮肤的动力学理解将有助于研究人员的实验设计。”

干细胞生物学被1999年美国《科学》推举为二十一世纪最重要的十项科学领域之首，使浩大的、被誉为是与阿波罗计划、曼哈顿计划并列人类历史三大计划的“人类基因组计划”测序图位居其后，2000年干细胞研究成果再度入选《科学》评选的当年十大科技成就。去年干细胞的研究又入选《科学》杂志列出的2007年值得关注的十大突破。

这其中里程碑式的研究成果就是日美科学家同天宣布利用基因重组技术，向皮肤细胞中植入4个基因，将人体皮肤细胞改造成几乎可与胚胎干细胞相媲美的干细胞。理论上看，这项研究首次证实了人类已分化的体细胞同样可以被“重新编程”转化为类胚胎干细胞，从而成功避开长期以来争论不休的伦理问题，有望大大推动与干细胞有关的疾病疗法研究。

但是，日本和美国的发现都有局限。日本研究小组向皮肤细胞中植入的4个基因中，有一个是与癌症相关的基因。美国研究小组虽然没有使用这个基因，但是其研究中用于搬运基因的“慢病毒”也会改写染色体的遗传信息。这些风险使得两个研究小组的成果离临床应用还有一段距离。

因此各国都在积极改进研究方法，比如12月6日日本京都大学的研究小组通过改变培养环境而摒弃了那个与癌症有关的基因，提高了这种干细胞技术在临床应用中的安全性。12月7日，美国怀特黑德生物医学研究所的科学家在《科学》杂志上说，他们利用皮肤细胞改造而来的干细胞在治疗老鼠的镰刀状细胞血症获得进展。这是科学界利用诱导性多能细胞进行医疗研究的首次尝试。12月23日，哈佛大学研究小组在英国《自然》杂志上说，他们直接从志愿者身上提取皮肤细胞，并成功地改造成诱导性多能细胞。而11月20日发表的研究成果是利用实验室培养过的专用人体皮肤细胞进行的。这个微小的差别，表明了从任何人身上提取皮肤细胞进行该项研究都是可行的。

这些研究一步步帮助我们拉近了与干细胞神话的距离，相信未来某一天，我们将逐渐增加对干细胞的认识，将其应用于人体。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Nature 451, 340-344 (17 January 2008) |
doi:10.1038/nature06457; Received 9 July 2007; Accepted 7 November 2007
Cyclic dermal BMP signalling regulates stem cell activation during hair regeneration
『Abstract』

名词解释：

1.毛发

人体除掌、跖、指跖末节背面、唇红、龟头、包皮内板、小阴唇及阴蒂无毛外，全身皮肤皆有毛。毛分毳毛(lanugo)、毫毛(vellus)和硬毛(hard hair)，也称终毛(terminal hair)。毛就是汗毛。毫毛如眉毛、睫毛等。而终毛即头发。

2.毛发的干细胞

毛发的激活细胞何在?有的学者认为毛发干细胞(stem cell)在立毛肌处毛囊附着点的隆突处(hairbulge)。而皮铁病理学权威Ackerman认为毛囊于细胞在毛球底部，而非远离毛发起始点的隆突部。因之基底细胞癌与角比较皮瘤也是起源于毛球底部。人头皮毛发总数为10一12万根，每平方厘米224根，毛发的横切面为圆形或椭圆形。毛发的直径为50—150nm。头发每日可长0.27cm。每月平均生长约1．Ocm。黄种人毛发呈黑色，欧洲人、美洲人毛发呈金黄色、棕褐色或浅黄色 。

3.骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）

骨形态形成蛋白是目前唯一肯定具有诱导成骨作用的生长因子，研究最多、最详细。1965年在Science报道并定义为骨形态形成/发生蛋白（BMP）。结构BMP是TGF-?家族中的一员，目前分为20多个成员，BMP-1除外。BMP是一种二聚体分子，由2个前体以1个二硫化物键聚合后合成。BMP首先被合成较大的前体，前体由一个信号蛋白和一个由100～125个氨基酸组成的羧基末端（C-末端）组成，大部分的BMP的C-末端含有7个高度保守的半胱氨酸残基，这些残基对于这些前体互相正确结合成二聚体作用十分重要。当BMP的C-末端从其前体上通过蛋白分解过程释放后，2个前体以二硫化键相结合发生二聚作用，有活性的BMP就分泌出来了。