蔡东升《Cell》解析代谢关键问题

　　

生物通报道：来自威斯康星大学麦迪逊分校，加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次发现了大脑中直接影响食物摄入和体重的一个传输系统，这项来自于小鼠的研究指出了一个治疗和预防人类肥胖的新方法，而且也为治疗相关的失序症，比如II型糖尿病，心血管疾病这些目前在各国普遍引起健康问题的疾病带来了新的希望。这一研究结果公布在10月3日的《Cell》杂志上。

领导这一研究的是威斯康星大学麦迪逊分校的蔡东升博士（Dongsheng Cai，音译），其2000年于上海交通大学获得博士学位，现为威斯康星大学麦迪逊分校医学与公共卫生系SMPH的助理教授，主要的研究领域为代谢平衡和代谢失序中的炎症及应激研究。

在这篇文章中，研究人员首先从称为代谢炎症（metabolic inflammation）的之前研究成果入手，代谢炎症是由于太多摄入食物或者能量消耗引发的反应，这不同于在受伤或者癌症等疾病中观察到的典型的炎症反应，这种炎症温和的多，并不会导致明显的症状，或引发组织损伤。

Cai表示，“代谢炎症是一种慢性的，低等级的情况，在分子水平上有一些炎症类似的反应，这种炎症会引发许多下游的反应，比如细胞失序，从而减少了几种生理过程的调控，包括代谢过程”。而且科学家认为这种代谢炎症也许就是许多慢性，肥胖相关代谢失序症的关键所在。

在早期的研究中，Cai及其哈佛的同事在代谢集中发生的组织：肝脏，脂肪和骨骼肌肉中发现了扰乱糖，脂肪和蛋白代谢的途径，他们给小鼠喂食高糖和高脂肪的食物，结果激活了这些组织中的这一途径。

三年前，Cai来到了SMPH，他开始考虑是否代谢炎症也许影响了更高级的中枢神经系统，尤其是下丘脑（hypothalamus）。这个大脑结构是调控饮食和能量平衡的一个关键调控元素，而且也掌控着Cai之前研究的周边组织的代谢，但是还没有人知晓下丘脑在包括肥胖和糖尿病在内的代谢疾病中所扮演的角色。

“我们希望能了解这一途径或者相关的代谢炎症是否会影响中枢神经系统的代谢调控”，Cai说。

在这一篇文章中，Cai研究小组首次发现IKKbeta/NF-kappaB确实存在于下丘脑的特异性神经细胞中，而且这一途径在下丘脑中，比周边组织存在得更多，通常在大脑中保持着非激活的状态。

之后研究人员又通过高脂肪喂食发现营养过剩会激发IKKbeta/NF-kappaB，尤其是在下丘脑中的神经细胞中。Cai表示，“当我们敲除了IKKbeta基因，抑制这些神经细胞中的NF-kappaB活性，这些动物就不会发生能量过度消耗，肥胖增加的情况。”

同时研究人员也关注了近期发现与代谢疾病相关的内质网（endoplasmic reticulum，ER）这一细胞结构，希望能了解ER是否也与营养过剩有关，是否也激活下丘脑的IKKbeta/NF-kappaB过程。

结果他们发现由营养过剩引起的ER应激会激活下丘脑中的IKKbeta/NF-kappaB，抑制中枢神经系统中的ER应激就能保护食物摄入和阻止肥胖的正常调控。

Cai表示下一步需要进行的研究还很多，他的研究小组将进行下丘脑中IKKbeta/NF-kappaB与其它途径的关系，及调控的研究。“最终的目标当然是发现一种能靶向相关神经细胞的有选择性，有效的抑制因子。”

但是Cai还有更远大的理想，即希望能回答：“环境是如何与肥胖流行的遗传学机制相互影响的？是什么导致了过去的三十年间糖尿病的迅猛增多？为什么人体不能随着人们饮食方式和食物的变化来调整？”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Hypothalamic IKKβ/NF-κB and ER Stress Link Overnutrition to Energy Imbalance and Obesity

Overnutrition is associated with chronic inflammation in metabolic tissues. Whether metabolic inflammation compromises the neural regulatory systems and therefore promotes overnutrition-associated diseases remains unexplored. Here we show that a mediator of metabolic inflammation, IKKβ/NF-κB, normally remains inactive although enriched in hypothalamic neurons. Overnutrition atypically activates hypothalamic IKKβ/NF-κB at least in part through elevated endoplasmic reticulum stress in the hypothalamus. While forced activation of hypothalamic IKKβ/NF-κB interrupts central insulin/leptin signaling and actions, site- or cell-specific suppression of IKKβ either broadly across the brain or locally within the mediobasal hypothalamus, or specifically in hypothalamic AGRP neurons significantly protects against obesity and glucose intolerance. The molecular mechanisms involved include regulation by IKKβ/NF-κB of SOCS3, a core inhibitor of insulin and leptin signaling. Our results show that the hypothalamic IKKβ/NF-κB program is a general neural mechanism for energy imbalance underlying obesity and suggest that suppressing hypothalamic IKKβ/NF-κB may represent a strategy to combat obesity and related diseases.