****女博士Cancer Research文章

　　

生物通报道，上海中科院药物研究所叶欣小组最近在海洋生物的天然产物中发现具有抗癌抗艾滋病的因子，相关的成果公布在Cancer Research上。

 

趋化因子受体CXCR4和它的配位子，间质细胞衍生的因子1（stromal cell-derived factor-1，简称 SDF-1），在血细胞生成的调节过程中扮演重要的角色，具有调控淋巴细胞活化，促进细胞运输的功能，尤其是在胚胎发育期间，器官形成和血管生成期间具有重要的调控作用。

趋化因子受体CXCR4还参与艾滋病感染和肿瘤生长、转移的过程。趋化因子受体CXCR4的拮抗剂被当做药物广泛地应用于抗艾滋病和抗癌领域。

 

为筛选出更多的趋化因子受体CXCR4的拮抗剂，叶欣带领的研究小组对海洋生物衍生的小分子混合物文库进行细致的筛查，结果发现bryostatin-5（苔藓抑素-5）具有诱导Jurkat 细胞SDF-1抑制趋化的功效。Bryostatin-5（苔藓抑素-5）是macrolactones（大环内酯）家族的一员，同家族的Bryostatin-1近期在临床试验中被证实具有化疗的效果。

 

Bryostatin在SDF-1/CXCR4信号通路中的作用一直未被报道，在本研究中，叶欣小组发现Bryostatin具有抑制SDF-1诱导的趋化作用，但并不影响血清诱导的趋化作用。研究小组深入调查发现，bryostatin的抑制作用并不是拮抗受体而是诱导受体脱敏化，下调细胞表明的CXCR4。Bryostatin的抑制作用由经典的蛋白激酶C（conventional protein Kinase C）介导。

 

原文摘要：Bryostatin-5 Blocks Stromal Cell–Derived Factor-1 Induced Chemotaxis via Desensitization and Down-regulation of Cell Surface CXCR4 Receptors

 

【Abstract】

The chemokine receptor CXCR4 and its ligand, stromal cell–derived factor-1 (SDF-1), play important roles in hematopoiesis regulation, lymphocyte activation, and trafficking, as well as in developmental processes, including organogenesis, vascularization, and embryogenesis. The receptor is also involved in HIV infection and tumor growth and metastasis. Antagonists of CXCR4 have been widely evaluated for drugs against HIV and tumors. In an effort to identify novel CXCR4 antagonists, we screened a small library of compounds derived from marine organisms and found bryostatin-5, which potently inhibits chemotaxis induced by SDF-1 in Jurkat cells. Bryostatin-5 is a member of the macrolactones, and its analogue bryostatin-1 is currently being evaluated in clinical trials for its chemotherapeutic potential. The involvement of bryostatins in the SDF-1/CXCR4 signaling process has never been reported. In this study, we found that bryostatin-5 potently inhibits SDF-1–induced chemotaxis but does not affect serum-induced chemotaxis. Further studies indicate that this inhibitory effect is not due to receptor antagonism but rather to bryostatin-5–induced receptor desensitization and down-regulation of cell surface CXCR4. We also show that these effects are mediated by the activation of conventional protein kinase C. [Cancer Res 2008;68(21):8678–86]

生物通 张欢

 

谢 欣， 女，现任 中国科学院上海药物所 研究员、 国家新药筛选中心模型建立 II 部主管、 课题组长 。 1996 年毕业于北京大学化学系，获理学学士学位，同年赴美学习研究生课程，并于 2002 年获得美国新泽西医科和牙科大学神经科学专业的博士学位。随后，转入新泽西医学院从事神经生物学方面的 博士后研究工作，期间致力于神经节苷酯对神经细胞内钙离子平衡调控作用的研究。 2004 年加入国家新药筛选中心担任模型建立 II 部主管，从事基于 G 蛋白偶联受体的信号转导通路研究及高通量 / 高内涵药物筛选模型建立及应用工作。 2005 年入选上海市 “ 浦江人才计划 ” ，中国科学院 “ **** ” （ 2006 年获择优资助），中国科学院上海药物研究所研究员。参加或主持了多项国家、科学院及地方的科研项目。

 

谢 欣课题组简介

课题组（人员结构）以 基于 G 蛋白偶联受体的创新药物发现及研究 为主要方向 ，围绕这一重要的药物作用靶点家族，开展以下几方面的工作：

 

G 蛋白偶联受体高通量 / 高内涵筛选模型的建立。选择与重大疾病相关的 G 蛋白偶联受体家族（ GPCR ）（如与肥胖症密切相关的大麻受体 CB1 和黑色素皮质素受体 MC4 ；与艾滋病相关的趋化因子受体 CCR5 和 CXCR4 以及与神经系统疾病相关的受体等），应用分子及细胞生物学知识及实验技巧构建稳定表达受体的细胞系，通过受配体竞争结合、 GTP g S 结合、报告基因检测、胞内 cAMP 检测、钙流检测、受体位移、受体下游信号蛋白位移等方法建立高通量 / 高内涵筛选模型。

 

基于重大疾病相关的 G 蛋白偶联受体靶点的新药筛选。通过应用上述高通量 / 高内涵筛选模型对合成或天然来源的化合物进行筛选、验证，以期发现新型小分子药物先导化合物，为进一步结构改造和优化打下基础。

 

G 蛋白偶联受体信号转导通路研究。传统 GPCR 信号转导研究集中在 G 蛋白亚型与第二信使激活等方面，近期研究发现 GPCR 还可以和多种膜蛋白及下游信号蛋白直接作用。另外，课题组也发现活性小分子化合物与天然配体的活化作用之间存在一定差异，这可能与受配体间结合部位差异而导致不同的下游信号转导有关。因此，研究小组将通过已有的活性小分子化合物为探针，利用化学生物学方法对 G 蛋白偶联受体信号转导通路进行进一步研究。