Nature：首个核受体-DNA结构图谱

　　

生物通报道，弗吉尼亚卫生系统大学分子设计中心药理学系，ExSAR公司，路易斯安那州立大学生物医学研究中心核受体生物学实验室的科学家在11月20日Nature印刷版上发表新文章，解析DNA上内生PPAR-γ-RXR-α核受体的结构。

 

核受体是与类固醇激素受体同源的一类配体依赖性转录因子超家族，机体的生长发育、细胞分化，以及体内许多生理、代谢过程都可归因于核受体与相应配体及众多共调节因子相互作用所调控的基因网络的协调表达。

 

核受体通过与DNA结合起调控基因表达的作用。过氧化物酶体增生物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）与视黄醇类X受体（retinoid X receptor，RXR）形成异二聚体，PPAR-γ一直以来都是研究的热点，因其是胰岛素敏化作用的受体，因此成为药物靶位研究热点。

 

先前研究的热点集中在分离的DNA或是配体结合片段的结构上，并没有细致研究DNA配体结合域与受体间的关联。在本研究中，科学家解析了内生PPAR-γ和PPAR-α异源二聚体与DNA结合域的结构，以及配子体和共活化物肽的结构。PPAR-γ和RXR-α构成一个不对称的复合物，允许PPAR-γ的配体结合区域（ligand-binding domain，LBD）可与两种蛋白相互接触产生作用。与PPAR-γ和RXR-α结合的三个界面包括一些DNA依赖性的界面。PPAR-γLBD可与DNA结合区域（DNA-binding domain，DBDs）协同加强各元件间的结合反应。A/B片段具有强的动力学特征，缺乏折叠结构，具有基因激活的特性。

 

原文摘要：Structure of the intact PPAR-–RXR- nuclear receptor complex on DNA

 

【Abstract】

Nuclear receptors are multi-domain transcription factors that bind to DNA elements from which they regulate gene expression. The peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) form heterodimers with the retinoid X receptor (RXR), and PPAR- has been intensively studied as a drug target because of its link to insulin sensitization. Previous structural studies have focused on isolated DNA or ligand-binding segments, with no demonstration of how multiple domains cooperate to modulate receptor properties. Here we present structures of intact PPAR- and RXR- as a heterodimer bound to DNA, ligands and coactivator peptides. PPAR- and RXR- form a non-symmetric complex, allowing the ligand-binding domain (LBD) of PPAR- to contact multiple domains in both proteins. Three interfaces link PPAR- and RXR-, including some that are DNA dependent. The PPAR- LBD cooperates with both DNA-binding domains (DBDs) to enhance response-element binding. The A/B segments are highly dynamic, lacking folded substructures despite their gene-activation properties.

生物通 张欢