《Cell》本月最受关注的十篇论文

　　

生物通报道：Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

1. An Oncogenomics-Based In Vivo RNAi Screen Identifies Tumor Suppressors in Liver Cancer
Lars Zender, Wen Xue, Johannes Zuber, Camile P. Semighini, Alexander Krasnitz, Beicong Ma, Peggy Zender, Stefan Kubicka, John M. Luk, Peter Schirmacher et al.

这篇文章有中方科学家的参与，包括冷泉港实验室，霍华休斯医学院，德国汉诺威医学院胃肠病学和肝脏学系，中国香港大学医学院外科系，德国海德堡大学医学院病理学系的科学家在这篇文章中通过RNAi技术鉴定出12个新的癌症抑制基因。

科学家为了研究抑制癌症发生的基因，构建了肝癌模型小鼠，并设计一个shRNA库，用RNAi技术抑制这些靶位基因， 以期获得新的抑癌基因资料。在选择shRNA方面，研究小组将人类肝癌细胞里发生改变的100个基因列入其中，因此，与随机的RNAi筛选相比，这一方法可更有针对性的筛选出与癌症有关的基因。


通过进一步的研究，科研小组鉴定出13个肿瘤抑制基因，其中有1个基因是先前已经发现的抑癌基因，另外的12个是新发现的抑癌基因。其中，XPO4基因编码核输出蛋白，是EIF5A2的作用底物，该基因在肿瘤细胞中被过度表达，它是XPO4缺陷的肿瘤细胞增殖必须的因子，可促进肝癌细胞生长。


研究小组认为，通过人类癌细胞建立的shRNA库技术结合癌症模型技术可在基因组水平筛选出更多的抑癌基因。研究者希望将这一技术延伸到其他癌症基因组的研究上。

2. SIRT1 Redistribution on Chromatin Promotes Genomic Stability but Alters Gene Expression during Aging
Philipp Oberdoerffer, Shaday Michan, Michael McVay, Raul Mostoslavsky, James Vann, Sang-Kyu Park, Andrea Hartlerode, Judith Stegmuller, Angela Hafner, Patrick Loerch et al.

哈佛大学医学院病理学研究室，Glenn实验室老化研究中心，麻省总医院癌症研究中心，威斯康辛大学医学院的科学家在老化与基因表达以及基因组稳定性方面取得新的研究进展。


为了解哺乳动物是否具有相似的情况，研究者用小鼠胚胎干细胞来进行试验，结果发现SIRT1的功能与酵母的Sir2相似，SIRT1具有抑制重复DNA片段各种基因表达的功能。当DNA发生断裂的情况时，SIRT1就会从基因组转座子上掉落，并重新定位促进DNA修复，改变转录过程，这一情况在老化的细胞中同样会出现。如果增加SIRT1的表达量可有效保护基因组稳定性遭破坏的细胞维持活性，抑制老化带来的基因组转录变化。


所以说，DNA造到破坏可诱导SIRT1重新分配，并随之改变基因组的转录情况，改变蛋白的表达情况，这一机制可能是真核细胞在老化过程中一个保守的机制。



3. Myosin Vb Mobilizes Recycling Endosomes and AMPA Receptors for Postsynaptic Plasticity
Zhiping Wang, Jeffrey G. Edwards, Nathan Riley, D. William Provance, Ryan Karcher, Xiang-dong Li, Ian G. Davison, Mitsuo Ikebe, John A. Mercer, Julie A. Kauer et al.

大脑如何形成一次记忆？通常，我们的经历和相互作用会以某种方式在大脑中留下烙印，然而神经细胞究竟是如何改变它们的连接从而形成记忆，却一直是个未解之谜。如今，科学家表示，他们找到了将经历与认知联系起来的分子机制，而这一切似乎全部要归功于一台微小的分子发动机。


科学家相信，记忆的存储与一个名为长时程增强（LTP）的过程有关，该过程强化了神经细胞对之间的联系。神经细胞通过释放神经传递素——用于刺激周围“邻居”的受体——来进行交流，而LTP能够触发更多的受体聚集在接收细胞的细胞膜上，从而使其对于到来的信息更为敏感。


之前的研究表明，肌动蛋白和肌球蛋白——在肌肉收缩中扮演重要角色的两种蛋白质——在神经细胞的受体积聚过程中起到了关键作用。为了研究这种可能性，美国北卡罗莱纳州达勒姆市杜克大学医学中心的神经生物学家Michael Ehlers和他的同事，利用定时成像和生物化学方法，对小鼠的大脑切片进行了研究。这些试验显示，一个引入的信号能够触发大量的钙进入一个神经细胞。这些钙会激活一种肌球蛋白——肌球蛋白Vb，从而促使它获得储存在细胞深处的受体包，并将这些受体包带到神经细胞的信号位点，在这里，受体能够接收神经传递素，并参与LTP过程。


为证实肌球蛋白Vb的确是让认知过程变为可能的发动机，Ehlers和他的同事利用化学方法抑制神经细胞中的肌球蛋白Vb，这些细胞于是便无法产生LTP。

4. Telomerase Reverse Transcriptase Delays Aging in Cancer-Resistant Mice
Antonia Tomás-Loba, Ignacio Flores, Pablo J. Fernández-Marcos, María L. Cayuela, Antonio Maraver, Agueda Tejera, Consuelo Borrás, Ander Matheu, Peter Klatt, Juana M. Flores et al.



5. N-acylphosphatidylethanolamine, a Gut- Derived Circulating Factor Induced by Fat Ingestion, Inhibits Food Intake
Matthew P. Gillum, Dongyan Zhang, Xian-Man Zhang, Derek M. Erion, Rachel A. Jamison, Cheolsoo Choi, Jianying Dong, Marya Shanabrough, Hillary R. Duenas, David W. Frederick et al.

美国耶鲁大学医学院和霍华德·休斯医学研究所的杰拉德·舒尔曼及同事表示，在老鼠身上进行的实验显示，一个自然出现的、名为NAPE的“化学信使”可控制动物的进食量，人体内也有这种物质，工作机理可能一样。


研究人员称，当老鼠被喂食脂肪多的食物时，它们的小肠制造许多NAPE并将它放进血流 中，NAPE接着“旅行”到大脑中，关闭饥饿信号。老鼠吃了一顿油腻的食物后，NAPE的含量上升，但当它们仅仅吃蛋白质或碳水化合物后，则不会出现这种 情况。NAPE集中在丘脑下部，该区域主要为调节饥饿感以及刺激食欲的神经元。


研究人员接着人工合成了NAPE，并且将它们注射进动物的腹部，动物的食欲很快就消失 了。当NAPE被分解为更小的部分直接送达到大脑时，它对食欲有同样的影响，此时就像大量的NAPE被注射进血流中。研究表明，当老鼠在5天内被喂食过量 的NAPE时，它们会吃得更少并且体重减少。



6. H2AZ Is Enriched at Polycomb Complex Target Genes in ES Cells and Is Necessary for Lineage Commitment
Menno P. Creyghton, Styliani Markoulaki, Stuart S. Levine, Jacob Hanna, Michael A. Lodato, Ky Sha, Richard A. Young, Rudolf Jaenisch, Laurie A. Boyer

Whitehead生物医学研究所联合麻省理工生物系的科学家对干细胞的定向发育DNA调控机制又有新发现，研究者在ES细胞（胚胎干细胞）定向各谱系发育的过程中发现，H2AZ在多个靶位基因中发现有丰富的表达量。


麻省理工和哈佛研究所的科学家将从基因组学的水平分析H2AZ，新的研究结果表明H2AZ的作用模式与PcG（Polycomb group）蛋白Suz12惊人的相似，它们是某些重要的基因的启动子蛋白。


研究小组用RNAi技术来研究两个蛋白的功能，结果发现H2AZ与PcG蛋白是独立执行功能的蛋白，对靶基因的表达具有重要的调控作用。更值得关注的是，H2AZ蛋白是调控胚胎干细胞分化的关键因子。H2AZ蛋白在某一特别的细胞亚类中的表达量十分高，这表明H2AZ蛋的分配量是影响细胞命运关键蛋白。



7. The Growth Factor Environment Defines Distinct Pluripotent Ground States in Novel Blastocyst-Derived Stem Cells
Yu-Fen Chou, Hsu-Hsin Chen, Maureen Eijpe, Akiko Yabuuchi, Joshua G. Chenoweth, Paul Tesar, Jun Lu, Ronald D.G. McKay, Niels Geijsen

这是一篇封面文章，研究小组证明了干细胞能从一个态转化到另一个态，而以上过程很大程度上取决于细胞生长因子微环境。多能干细胞系（pluripotent stem cell line）能由囊胚产生，这一部分最终得到胚胎干细胞系（embryonic stem cell line，ES cell line），而另一部分多能干细胞来自于上胚层，这部分最终得到上胚层干细胞系（epiblast stem cell line，EpiSCs line）。而ES细胞以及EpiSCs细胞在结合维持其多能状态的生长因子时表现出极大的差异。这两种干细胞种类的分子以及功能上的差别证明，组织来源和生长因子环境或许对于决定干细胞类型非常重要。


此外，科学家研究了组织来源以及生长因子是如何影响干细胞多能状态的。研究小组证实能从小鼠囊胚得到具有独特功能和分子特性的新干细胞系，并且生长因子培养环境和细胞间相互作用在确定独特且稳定的干细胞基态方面具有至关重要的作用。



8. Real-Time Redox Measurements during Endoplasmic Reticulum Stress Reveal Interlinked Protein Folding Functions
Philip I. Merksamer, Ala Trusina, Feroz R. Papa



9. Rac Activation and Inactivation Control Plasticity of Tumor Cell Movement
Victoria Sanz-Moreno, Gilles Gadea, Jessica Ahn, Hugh Paterson, Pierfrancesco Marra, Sophie Pinner, Erik Sahai, Christopher J. Marshall

 

肿瘤细胞呈现出两种个体细胞的运动模式。间质式运动的特点是细长的细胞形态和对胞外蛋白质水解作用的需求。在变形运动中，细胞是一个圆形的形态，它较少的依赖蛋白酶，却需要高度的Rho-激酶信号用于驱动高水平的肌球蛋白收缩。


10. Nf1-Dependent Tumors Require a Microenvironment Containing Nf1+/−- and c-kit-Dependent Bone Marrow
Feng-Chun Yang, David A. Ingram, Shi Chen, Yuan Zhu, Jin Yuan, Xiaohong Li, Xianlin Yang, Scott Knowles, Whitney Horn, Yan Li et al.


研究人员在肿瘤微环境中建立了Nf1杂合性骨髓派生细胞，并充分的考虑到了在Schwann细胞Nf1缺乏的背景下，神经纤维肿瘤的发展进程。此外，Nf1+/−-造血细胞中c-kit信号的遗传性和药物衰减能过减弱神经纤维瘤的启动和进程。