DNA修复的全新机制与肿瘤发生

减数分裂的一个基本特点是同源间重组，在完成重组之后，大量的减数分裂双链断口片段需要修复。英国的科学家最近在著名的《细胞》杂志上公布研究DNA修复的最新成果。他们在出芽酵母证明了Mec1和Tel1对于恰当的修复是必须的。Mec1/Tel1介导Hop1磷酸化，进而激活效应损伤因子Mek1，保护同源间的重组。

　　生物通报道：英国国家医学研究院（National Institute for Medical Research, NIMR）的研究人员在最新的《细胞》杂志上发表论文，阐明了细胞如何使用正确的染色体来修复受损的DNA。

一个基因组的DNA，随时都有可能遭受损伤。在各种不同类型的DNA损伤当中，有一种损伤是DNA双螺旋的两条链都断裂，这种双链断裂（double stranded breaks，DSBs）是特别有害的，因为它们如果得不到修复的话，很可能会导致细胞的死亡。

在进化上，双链断裂的修复是非常保守的，从细菌到人类的生物，都使用非常类似的机制来修复这种断裂。这种机制被称为同源重组，其中的关键步骤包括：1、在基因组上找出与受损DNA序列相同的染色体片段；2、将丢失的DNA序列从完整的染色体拷贝到受损的DNA上；3、将缺口的末端封接上。

不过，人们对丢失DNA的拷贝和末端封接的机制已经了解得相当充分。与此不同的的是，细胞如何鉴别正确的DNA片段，然后由它起始双链断裂修复，这一过程上不清楚。该过程是相当复杂的，这是因为一个细胞的基因组上有几个不同的修复伙伴，如果选择不巧当的修复伙伴，结果可能是致命的。

在3月7日出版的《细胞》杂志上，NIMR的科学家证实，细胞在不应当相互作用的染色体间设立了“障碍”，同时促使受损的末端与正确的修复伙伴之间优先作用。该论文也在出芽酵母证明了Mec1和Tel1对于同源重组伙伴的选择是必须的。这两个激酶是哺乳动物ATM/ATR肿瘤抑制因子的出芽酵母同源物。含有ATM失活突变的个体会出现复杂的临床症状，包括发展为癌症的风险升高和出现不育。

研究人员证明，Mec1和Tel1促进有丝分裂同源重组的方式是通过轴元件的蛋白Hop1。没有Mec1/Tel1将Hop1去磷酸化的情况下，有丝分裂的双链断裂就通过不依赖Dmc1不依赖的姐妹间修复途径，导致同源间交叉的减少，孢子致死。我们发现，Mec1/Tel1介导的Hop1磷酸化是激活Mek1所需的。Mek1是DNA损伤效应因子激酶Rad53/CHK2的同源物。Mec1对于促进复制叉的前进是必须的。复制叉的停止会导致全基因组复制叉的停止，然后发生染色体片段化，以及细胞死亡。因此，Hop1是减数分裂特异的Mec1/Tel1信号通路街头蛋白，该信号通路能保护同源间的重组，避免进入不依赖Dmc1的有丝分裂双链断裂修复。

Rita Cha是该研究的通讯作者，他说，鉴定一个将DNA修复和肿瘤发生的机制联系在一起的全新机制，是让人非常兴奋的。它为了解癌症开创了一条全新的道路，而且进一步证明可以利用模式生物来发现高等生物中的临床相关机制。（生物通，揭鹰）

原始论文：
Jesús A. Carballo, Anthony L. Johnson, Steven G. Sedgwick, and Rita S. Cha (2008) Phosphorylation of the Axial Element Protein Hop1 by Mec1/Tel1 Ensures Meiotic Interhomolog Recombination. Cell 132, 758-70.