三篇《自然》发现癌症“掌门人”

　　

生物通报道：来自加州大学伯克利分校劳伦斯伯克力国家实验室（Lawrence Berkeley National Laboratory，生物通注），费城Fox Chase癌症中心（Fox Chase Cancer Center）的研究人员发现了一个掌控调节乳腺癌肿瘤生长和转移的1000多个基因的“掌门人”蛋白，这一研究成果公布在最新一期（3月13日）的《Nature》杂志上。

领导这一研究的是劳伦斯伯克力国家实验室的Terumi Kohwi-Shigematsu博士，他与其同事发现一种称为SATB1的蛋白能够改变乳腺癌细胞中1000多种基因的表达水平。Kohwi-Shigematsu表示，“各种能促进乳腺癌细胞入侵到新环境的分子途径都受SATB1的控制。”

SATB1是一种核基质结合区（MAR）结合蛋白质，以独特的模式识别并结合于MAR。近年来发现，SATB1参与了染色体的高级包装和组织特异性基因表达的负调控，敲除了SATB1基因的小鼠胸腺细胞无法正常发育，在凋亡过程中SATB1先于基因组DNA发生降解。对SATB1参与髓系细胞的分化和基因调控等方面的研究仍在进行，一般认为SATB1是通过改变染色体的高级包装行使功能。

在这篇研究报告中，Kohwi-Shigematsu等人在筛选侵袭性人类乳腺癌样品的时候惊讶的发现SATB1只在侵袭性肿瘤中表达，“SATB1是一个基因组织者，能调控大量基因。”

通过进一步研究，Kohwi-Shigematsu等人还发现SATB1能调控染色体的结构，转变DNA的空间布局，进而改变环绕在一些基因组片断周围的蛋白，在这个改变“包装”的过程中有效地启动或关闭一些基因。而且SATB1调节来自不同分子途径的基因，包括信号传递基因和生长因子，但是这些基因都是“服务”于肿瘤抑制基因负调控和更新的。

同时研究人员也进行了小鼠实验，他们利用RNA沉默技术从高侵袭性的小鼠乳腺癌细胞中移除SATB1后，肿瘤的生长被抑制，而将SATB1加入到不具侵袭性的小鼠乳腺癌细胞中后，这些细胞变得类似转移性细胞。

来自加州大学旧金山分校的Valerie Weaver表示，“SATB1也许会被认为只是修饰驱动转移的翻译程序中主要调控子中的一个，但是这是独一无二的一个，因为它将核细胞与组织结构联系在了一起，所以可以看成作为肿瘤行为调控子的一个靶标。”

因此，研究人员认为这一新蛋白将为乳腺癌患者提供良好的测试。Fox Chase癌症中心的Jose Russo表示，“如果在患者的原初肿瘤中发现这一蛋白，我们就会明白这位患者的预后（prognosis）将会不同，因而有可能导致选择不同的治疗方案。”

但是对于这一重要的发现也存在不同的争论，来自麻省Whitehead研究院（Whitehead Institute）的Robert Weinberg提出，SATB1和其它大约6种与转移相关的转录因子具有相同的特征，“这很难提出一种新概念的假说，因为这种蛋白作用精确，如果不精确，那么其它的主控基因，包括Snail, Slug, Twist, SIP1, Goosecoid在内，也都会不精确。”

在这一期的《Nature》杂志上，另外来自哈佛大学医学院的研究人员则报道了肿瘤迅速生长的一个关键过程：“Warburg效应”，并且确定出M2型丙酮酸激酶（PKM2，一种与糖代谢有关的酶）是这个过程背后的重要代谢分子。这一发现可能为将来的癌症药物研发提供一个靶标。

迅速生长的组织中的代谢调节（如胚胎组织或肿瘤）不同于正常成熟组织。通过糖酵解（或Warburg效应），癌细胞以比其他细胞更高的效率吸收葡萄糖并制造能量，与此同时快速生长。癌细胞这种独特的代谢特性使得PET成像技术成功用于癌症检测，这是因为人为注射的放射性葡萄糖被嗜葡萄糖的肿瘤细胞快速吸收，而高水平的葡萄糖吸收通过PET扫描能够展现出来。

这些发现与“肿瘤细胞偏好使用葡萄糖来提供能量”的观点相一致。这种机制的形成可能确保胚胎组织只利用葡萄糖来生长。通过再次表达PKM2，癌细胞获得了利用葡萄糖进行合成代谢的能力。由于PKM2存在于所有癌细胞中并且不存在于大部分正常的成熟组织中，又由于它对肿瘤的形成至关重要，因此这种型的丙酮酸激酶是癌症治疗的一个可能靶标。
（生物通：张迪）
 

原文摘要：
Nature 452, 187-193 (13 March 2008) |
doi:10.1038/nature06781; Received 11 September 2007; Accepted 22 January 2008
SATB1 reprogrammes gene expression to promote breast tumour growth and metastasis
『Abstract』

Nature 452, 181-186 (13 March 2008) |
doi:10.1038/nature06667; Received 8 November 2007; Accepted 3 January 2008
Pyruvate kinase M2 is a phosphotyrosine-binding protein
[Abstract]