PNAS：HMGB1蛋白具抗癌促DNA修复功能

　　

M.D.Anderson的科学家们发现以HMGB1为靶位可治疗多种其他疾病

 

据德克萨斯大学M.D. Anderson癌症研究中心的科学家报道，在细胞里存在大量的染色体蛋白，这些蛋白结合在损伤的DNA上阻止癌症的生成，促进DNA修复。M.D. Anderson癌症研究中心的科学家将这一新发现结果发表在这周的《Proceedings of the National Academies of Science》上。

 

医学博士Karen Vasquez说， HMGB1蛋白，据先前的推测可能阻断DNA修复。Karen Vasquez是M.D. Anderson癌症研究中心位于德克萨斯州史密斯维尔的致癌作用研究中心的副教授。

 

鉴定DNA损伤情况以及修复DNA损伤是机体的一种防御措施，通过这一防御措施防止细胞发生突变，因为细胞突变可能导致癌症和其他疾病。

 

Vasquez说，准确定位HMGB1蛋白在DNA修复过程中的作用有助于解决的一个基本的问题就是设计新药阻断HMGB1蛋白。HMGB1蛋白在炎症过程中也有重要的作用，因此，以HMGB1为药物靶位有助治疗类风湿性关节炎和脓毒症。

 

Vasquez说，关节炎的治疗是一个长期的过程。我们的研究结果证明减少HMGB1蛋白的表达可能促使病人更易发生癌症。

 

长期以来对损伤DNA的了解，我们怀疑这一蛋白具有阻止DNA修复的能力。Vasquez说，对我们来说这一理论可能是无意义的，因为HMGB1是一种染色体蛋白，它的含量是如此丰富因此很难想象当细胞修复发生时它是如何起作用的。

 

Vasquez和第一作者Sabine Lange做了一系列的实验，追踪HMGB1蛋白在DNA修复三步中所起的作用：DNA修复过程第一步是接近损伤位置，接下来是修复和改变结构，第三步是重组DNA和组蛋白（也称染色质）。Sabine Lange是生物医学科学研究生院的在职博士。

 

首先，科学家们对小鼠胚胎干细胞进行遗传改造，剔除HMGB1基因，接下来将这些细胞暴露于2种DNA损伤剂中。一种DNA损伤剂是紫外线，另外一种损伤剂是化疗药物的一种名为psoralen，psoralen在黑暗中可被激活，低频率的UVA具有促进作用。在两种条件下，遭受DNA损伤的细胞存活率比正常细胞的存活率要低。

 

接下来，科学家们将HMGB1基因缺失的细胞和正常细胞一起暴露在psoralen中，并评价细胞的遗传突变率。HMGB1缺失的细胞遗传突变率比正常细胞高两倍，但是对突变的类型没有影响。

 

Vasquez说，将HMGB1基因缺失的细胞和正常细胞暴露于紫外光下，接受同等的照射。结果，正常细胞DNA修复率比基因缺失细胞的修复率高2到3倍。因此，这就证明HMGB1蛋白可聚集其他的DNA修复因子到损伤部位，促进DNA修复。

 

DNA修复的最后一步称为染色质重构。DNA不存在于线性的染色体结构中，但是周围被特殊的组蛋白包裹。当DNA结构松散或是解开时，染色质结构可接近DNA；而当DNA结构高度螺旋化时，染色质结构被阻断接近DNA。HMGB1蛋白的存在可促进染色质大量的聚集在未损伤或是遭受紫外光破坏的细胞中。

 

Lange 和 Vasquez推测HMGB1正常状态下结合在DNA核小体的入口处，如果发生DNA损伤它就能迅速起作用。接下来，HMGB1蛋白结合在DNA损伤的位点，并发生90度的形变，这一扭曲的形变可促进其他的DNA修复因子识别损伤位点并开始修复损伤位点。DNA修复后，HMGB1促进染色质重构。

 

除了Lange和Vasquez外，合著者有David Mitchell，致癌作用学的医学博士和教授。

 

该研究项目得到美国国立癌症研究所和美国国立环境健康科学研究所的经费赞助。

 

德克萨斯州大学M.D. Anderson癌症研究中心是位于休斯顿的举世闻名的研究中心，主要致力于癌症患者护理相关知识的研究。M.D. Anderson Cancer Center是美国国立癌症研究所旗下的39所综合癌症研究中心的一所。在过去的8年里，M.D. Anderson癌症研究中心是全美新闻评出的最佳癌症护理医院。

 

（生物通 张欢）