贺福初院士研究组发现骨形成调控新机制

　　

  蛋白质组学国家重点实验室、军事医学科学院放射与辐射医学研究所、北京蛋白质组研究中心贺福初院士、张令强副研究员课题组的最新研究发现了一种新的骨形成负调控分子CKIP-1（酪蛋白激酶相互作用蛋白1）及其在机体骨量稳态调控中的作用机制。相关成果于2008年7月20日在线发表于国际著名学术刊物《自然－细胞生物学》（Nature Cell Biology）。

  “骨架”，有“骨”才有“架”。骨骼系统是机体的主体结构，其发生在胚胎早期就已开始，但发育完成之后还要在人的一生中不断进行更新和改建，这个过程称为骨重塑。骨重塑由骨形成与骨吸收两个过程组成，它们就如同进水管与排水管的关系，只有二者处于平衡状态，才能维持骨量稳态。骨重塑的失衡可导致包括骨质疏松在内的多种疾病，而仅骨质疏松在世界范围内就影响了大约2亿妇女，导致其运动能力丧失甚至死亡。骨病已成为我国三大老年病之一，不但严重影响老年人群的生活质量，也给社会带来严重的经济负担。世界卫生组织和联合国将2000-2010年定为“骨和关节的十年”。鉴定新的重要的骨调控分子、深入研究骨发育和骨重塑的分子机制对于这些疾病的诊断、预防及治疗具有重要的科学意义和社会意义。基因敲除和转基因遗传修饰动物模型已被证实是研究骨发育及调控的重要手段。贺福初院士、张令强副研究员及其课题组的卢克锋、尹秀山等研究生通过与蛋白质组学国家重点实验室的另一课题组、军事医学科学院生物工程研究所杨晓研究员的合作，首次建立了CKIP-1基因敲除小鼠模型，他们意外发现这种小鼠整体骨量升高、骨形成功能明显增强，而且年龄越老的小鼠骨量变化越明显，这表明CKIP-1是一个重要的骨形成负调控基因，这是国际上第一个关于此基因功能的遗传学证据。

  他们进一步发现，CKIP-1基因特异调控骨形成过程，其作用机制是结合并增强调控骨形成的另一重要蛋白Smurf1的活性。Smurf1是早先国际上揭示的调控骨形成蛋白质降解的主要分子，它可以在参与骨形成的关键蛋白质上添加一串泛素信号，这个信号可以被蛋白质降解机器――蛋白酶体识别，从而将蛋白质剪切为肽段，这一途径被称为泛素－蛋白酶体系统。泛素－蛋白酶体途径的发现曾在2004年被授予诺贝尔化学奖。Smurf1是这个系统中的关键组分，该实验室的人员发现Smurf1发挥功能需要依赖CKIP-1的辅助激活作用，其分子作用机制为一种全新的模式；在CKIP-1缺失的小鼠体内Smurf1的活性大大降低，骨重塑的平衡状态被打破，而CKIP-1的存在则可以帮助Smurf1更好地识别并结合它要修饰并降解的蛋白分子。

  当前国际认可的骨调控因子多来自国外研究，我国的原创性工作很少，这项研究成果揭示了CKIP-1在骨量控制中的重要功能及其与Smurf1分子的相互作用关系，将为骨质疏松病的预防、诊断、治疗提供新的靶点。

  据悉，这是蛋白质组学国家重点实验室今年发表的第三篇Nature系列的文章。该重点实验室依托军事医学科学院，以北京蛋白质组研究中心为主体，联合军事医学科学院其它相关课题组，于2007年4月经国家科技部批准建设，是目前我国在蛋白质组学领域批准建设的唯一的国家重点实验室，其前身是全军蛋白质组学和基因组学重点实验室。

  蛋白质组学国家重点实验室主任和学术委员会主任分别由贺福初院士和强伯勤院士担任。实验室致力于建立具有国际先进水平的蛋白质组学、功能基因组学及生物信息学“三维一体”的科学和技术体系，探索细胞基本生命活动过程的蛋白质功能网络和特征，揭示重大疾病发生发展的蛋白质（群）调控规律，发现特异性标志物和药物靶标分子。重点开展肝脏和神经系统的蛋白质组学研究。主要研究内容包括：人类肝脏蛋白质组组成及其功能网络研究；重大疾病相关的蛋白质组学研究；基于蛋白质组学的系统生物学研究；蛋白质组学新技术新方法研究。

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原文摘要：
Kefeng Lu*, Xiushan Yin*, Tujun Weng, Shenli Xi, Li Li, Guichun Xing, Xuan Cheng, Xiao Yang, Lingqiang Zhang#, Fuchu He#.
Targeting of WW domains linker of HECT-type ubiquitin ligase Smurf1 for activation by CKIP-1. Nature Cell Biology, 2008, 10(8). DOI:10.1038\ncb1760  Published online Jul 20, 2008. (* co-first authors; #, co-corresponding authors)