中科院最新PloS文章揭示人参与药物相互作用机制

　　

近日，国际学术期刊PLoS ONE发表了营养所关于人参与药物相互作用的最新研究成果。

数千年来，在我国等亚洲国家乃至西方，人参一直作为营养保健药物，广泛用于癌症、糖尿病和心脏病的防治。鉴于人参与其他药物的合用日益普遍，研究人参与人参制品的安全性，特别是人参是否与其他药物发生相互作用、是否影响其他药物的代谢成为目前人们关注的热点。细胞色素P450酶（CYP450）是人体内一个重要的酶系，参与了绝大多数药物的氧化代谢，它的活性决定了许多临床药物的代谢速率，与药物的清除率有着直接关系。

在营养所王慧研究员的指导下，博士生郝淼首次系统评价了十五种单体人参皂苷对人体五种主要P450酶活性的影响，发现具有相同母环结构的人参皂苷对P450酶的抑制活性截然不同。为了深入理解人参皂苷抑制P450酶活性的结构基础，该研究组与中科院上海药物所药物设计与发现中心柳红研究组合作，建立了三维构效关系模型。在此基础上，该研究还利用临床用药卡马西平和硝苯地平作为底物，发现人参皂苷对CYP3A4（最主要的P450酶）的影响存在底物依赖性，根据底物的不同可表现为激活或抑制等不同活性。该研究对于深入理解人参与药物的相互作用及临床优化联合用药具有重要意义。（营养所）

原文标题：Structure-Activity Relationship and Substrate-Dependent Phenomena in Effects of Ginsenosides on Activities of Drug-Metabolizing P450 Enzymes

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0002697

 关于P450

细胞色素P450同工酶是血红蛋白超级家族，它是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶。称呼这些为同工酶是由于其与一氧化碳结合和还原时，分光光度法测得的吸收峰在450nm附近。

 

Nehert及其同事在常见氨基酸顺序的基础上提出了通用的系统命名法，后被广泛接受。其将同工酶及基因分为家族和亚家族，以"CYP"为词首来命名所有物种的细胞色素P450同工酶（除果蝇及鼠基因用'Cyp'外）。在该系统中，所有来源的细胞色素P450蛋白的氨基酸若有40%以上的同一性，则归于同一家族，并以阿拉伯数字来标示。亚家族酶由氨基酸顺序有55％以上相似的酶组成，以大写字母标示，字母后面的阿拉伯数字表示不同的酶，与酶相关的基因则用斜体字表示。比如，CYP2家族有几个亚家族，诸如CYP2C、CYP2D、CYP2E。数字代表不同的酶，如CYP2D6，基因则用CYP2D6表示。不论其来源或催化活性为何，这种命名法的优点是很易识别结构一致或高度相似的细胞色素P450S。

 

关于CYP3A4

CYP3A4酶参与多种麻醉药物的代谢：如阿片类（芬太尼、苏芬太尼、阿芬太尼、右美沙芬）、苯二氮卓类（咪哒唑仑、安定）、和局麻药（利多卡因、罗比卡因）。因而这些麻醉药清除率个体间变异可能是由于CYP3A4表达的差异和CYP3A4相关药物的相互作用。最近研究报道诱导时联合给予芬太尼可使咪哒唑仑的清除半衰期延长50％，清除减少30％，可能是引起CYP3A活性的竞争性抑制所致。异丙酚可通过抑制CYP2B1和CYPIA1而干扰阿芬太尼和苏芬太尼的代谢。异丙酚与酶的血红素部分结合对CYP2B1和CYPIA1的抑制呈浓度依赖性。由于异丙酚分子太大不能与酶的活性部位有效结合，因此其抑制CYP2E1的作用是有限的。因此异丙酚可改变联合用药，如阿芬太尼、苏芬太尼的代谢，但它不能有效抑制由CYP2E1参与的挥发性药物（安氟醚、七氟醚、和甲氧氟烷）的代谢。