博士后《Cell》发现过敏机制

来自Salk研究院遗传学实验室的研究人员解开了这些过敏反应背后的分子机制，从中他们希望能找到新的治疗方法，帮助夏季里这些不停打喷嚏，和患有更严重反应的患者。

　　

生物通报道：随着夏天的来临，越来越多的人会选择户外活动，但是也有越来越多的人由于花粉、风沙尘埃、等等原因出现不停地打喷嚏和流鼻涕、双眼发痒以及喉咙刺痒等症状。像这样的花粉热（Hay fever）只是过敏症（hypersensitivity allergic diseases）的一部分，其它一些由于饮食或蜜蜂叮蜇则更加严重，甚至有可能致命。

现在来自Salk研究院遗传学实验室的研究人员解开了这些过敏反应背后的分子机制，从中他们希望能找到新的治疗方法，帮助夏季里这些不停打喷嚏，和患有更严重过敏反应的患者。这一研究成果公布在8月8日的《Cell》杂志上。

文章的第一作者是Salk研究院的日籍博士后研究员Kotaro Suzuki，在日本，花粉热是被称为“国名病”，是一种十分普通的、因植物花粉而引发各种过敏反应的病症，Suzuki说，“在日本，每三个人里就有一个人患有过敏症”。而这项研究结果将帮助研究人员开发出能治疗过敏反应的有效抑制剂，并且能避免目前治疗中存在的副作用，比如昏睡。

当我们的身体遇到一个过敏原（allergen）——譬如花粉，一些特异性细胞：肥大细胞mast cells就会发生“de-granulation”（颗粒溶解）反应，释放出胚囊中贮存炎性细胞因子及化合物（包括组胺histamine和肝素），其中组胺会流向周围的组织，从而保护身体不受过敏原的影响，但是在患有过敏症的患者体内，这种颗粒溶解的过程会遍布全身，导致严重的炎症反应，最糟的情况会引起休克和死亡。

在这个过程中，组胺结合在称为囊泡vesicle的膜囊上，然后运送到细胞表面，当囊泡到达细胞表面，就会与细胞外膜相互溶解，释放其内容物到细胞外空间，这就是外吐exocytosis过程。为了能抑制这一过程，需要了解de-granulation颗粒溶解过程是如何被调控的。

在这篇文章中，研究人员就首次解开这其中的奥秘：过敏反应需要NF-κB的参与。NF-κB是一种广泛存在于体内细胞的核转录因子，调节细胞因子、趋化因子、生长因子、免疫受体基因的表达，影响机体内的细胞分化、免疫反应、炎症反应、肿瘤生长等多种生物学功能。

为了了解具体的分子信号途径，研究人员又聚焦到了IKK2上，IKK2是一种蛋白激酶，在NF-κB激活过程中扮演着重要的角色。研究人员将不含IKK2的肥大细胞的小鼠（去除了其自身的肥大细胞）与正常肥大细胞的小鼠进行了比较，结果发现，缺乏IKK2的小鼠减少了过敏反应。从而研究人员推测降低反应是由于NF-κB的减少，但是令人惊讶的是，单独的非激活NF-κB信号并没有相同的作用，“这是首次证明IKK2有其它的作用。”

Suzuki说，“缺乏IKK2的肥大细胞不能释放足量的组胺”，“但是我们仍然不了解其中的分子机制”，“目前已经知道的是颗粒溶解过程需要一些蛋白——SNARE复合物在细胞表面的组装。”

研究人员利用生化分析方法发现当存在一个过敏原的时候，IKK2会结合并激活SNARE复合物中的一个蛋白因子：SNAP-23，缺乏IKK2，SNAP-23就不会出现在SNARE复合物中。相反如果SNAP-23被永久激活，IKK2就不能影响颗粒溶解过程。

但是IKK2的角色并不仅仅如此——它具有多重功能。在颗粒溶解的快速“早期阶段”后，肥大细胞进入“晚期阶段”，这个过程中某些基因会被开启，参与与过敏原的“斗争”。研究人员发现晚期的反应过程也需要IKK2，但此时它的功能则较常见——通过NF-κB途径作用。

Salk研究院的研究人员目前正在研制IKK2的抑制剂，用于过敏反应的治疗，这种抑制作用与组胺抑制作用不同——后者目前常用于过敏症的治疗，IKK2抑制剂能减轻早期和晚期的过敏反应。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Cell, Vol 134, 485-495, 08 August 2008
Phosphorylation of SNAP-23 by IκB Kinase 2 Regulates Mast Cell Degranulation
[Abstract]

注：

1.过敏

过敏性疾病的发生常常与体质、环境、感染等三大因素有关，特别是呼吸道疾病。过敏体质的患者，由于体质之故，本来就容易有许多困扰。尤其天气转凉时，包括过敏性鼻炎、气喘、皮肤炎症状，特别容易诱发，影响生活品质。

2.NF-κB是一种广泛存在于体内细胞的核转录因子，调节细胞因子、趋化因子、生长因子、粘附分子、免疫受体基因的表达，影响机体内的细胞分化、免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤生长等多种生物学功能。研究表明NF-κB信号通路的过度活化与人类疾病的发生关系密切，因此受到科学界的广泛关注。