线粒体DNA突变图谱揭示线粒体病机理

　　

英格兰纽卡斯尔大学和美国维吉尼亚州维吉尼亚生物信息研究所的研究者们最近在对人类基因组进行扫描时发现大量线粒体DNA变异的数据，科学家们根据这些数据建立了线粒体DNA突变图谱。研究人员在英格兰北坎伯兰收集了3000名新生儿的血液样品，他们发现每200个人中至少有1个人的线粒体DNA发生突变，这些突变是产生疾病的最大根源。科学家们根据这项发现得出结论，人们必须警惕线粒体DNA突变导致的疾病，我们有必要研发新的治疗措施阻止线粒体DNA突变从亲代传给子代，相关的文章发表在美国著名期刊《Human Genetics》上。

 

线粒体，一种细胞器，它存在于从酵母菌到人类的所有真核细胞中。线粒体就是细胞中制造ATP（三磷酸腺苷）的器官，科学家因此给线粒体起了一个别名叫做“powerhouse”，即细胞的“发电厂”。线粒体的遗传信息通过DNA从母体传递给子代，如果母体线粒体DNA发生突变，子代线粒体DNA就继承这一突变，这就可能导致某些遗传性线粒体相关疾病的发生，比如说，肌无力，糖尿病，中风，心肌梗塞或是癫痫。几乎所有的与线粒体相关的疾病都是由于线粒体DNA突变所导致，患者细胞里存在有正常和突变的DNA混合物。在大部分的病例里，线粒体DNA突变会导致严重的疾病。

 

先前从流行病学角度的分析，每5000人中有1名有线粒体疾病。但是，关于线粒体DNA突变的发生率以及线粒体病的发病率由于缺乏有效的检测手段而无法判断。通常很少有人检验线粒体DNA的突变情况，大部分的线粒体DNA突变检测都是在发生线粒体病后才有，或是针对有遗传线粒体病的家族所做的专门检验。但是发病后再检验线粒体DNA的突变状况已经是马后炮，因此，很多人的线粒体DNA发生突变而不为人所知，直到突变蓄积到一定的程度足以致病才被人们知道。

 

David Samuels博士，维吉尼亚州维吉尼亚生物信息研究所的助理教授，文章的作者，评论道：在很多的临床病例调查中，我们发现很多病人的细胞线粒体DNA发生突变，突变数量之多，但有意思的是有些时候很多突变是无意义的，因为它们不引起功能的缺失。从这些迹象推测，我们怀疑普通人群中的大部分人细胞线粒体DNA发生致病性的突变，但是却没有明显的线粒体病。这一结果给我们的提示是，测定突变的数量具有一定的意义。

 

科学家们从线粒体病患者的找到10种DNA突变类型（都在DNA同一位置）。他们使用高通量的基因分型质谱测定仪测定线粒体DNA突变，突变检测灵敏度高。研究者们克隆每个突变病例的线粒体DNA，并对线粒体DNA进行测序以确认他们的研究结果。他们还观察从亲代和子代不同组织的DNA序列差异，并检测人群中新DNA突变发生几率。结果发现，DNA突变的几率是每100,000个新生儿中有100个。

 

David Samuels博士认为：新的临床测量数据给广泛发生的线粒体DNA突变提供了临床证据。因此，我们现在有必要研究新的方法组织线粒体DNA突变从亲代传递给子代。

 

附：线粒体病简介

粒体病是一组因线粒体DNA缺失或突变而致氧化磷酸化及能量供应异常的疾病。

 

粒体病可由核基因缺陷或线粒体基因缺陷造成，因此这类疾病可有多种遗传模式，如母系遗传、孟德尔遗传，或者两者均有。 首先，线粒体病表型多样且可相互重叠。同样的mtDNA突变可以产生不同的表现型，不同的mtDNA突变可以产生相似的表现型。 第二，除少数线粒体病仅影响单一器官外，绝大多数可影响多器官系统。线粒体呼吸链是有氧代谢必需的和最终的通路，因而往往那些依赖于有氧代谢的组织和器官如心、脑和肌肉最先受累，而且症状突出。 第三，任何年龄都可发生线粒体病。一般来说，由nDNA异常所致者发病于幼年时期，由mtDNA异常所致者则发病于童年和成年以后。 第四，许多病人表现为一系列临床症状，属于一类分散的临床征候群，其常见的临床表现包括眼睑下垂、外眼肌麻痹、近端肌病、运动不耐受、心肌病、感觉神经性耳聋、视神经萎缩、色素性视网膜病、糖尿病、痉挛或惊厥、痴呆、偏头痛、类卒中样发作、舞蹈症和痴呆等。第五，在许多病例中母系病史可强烈提示线粒体病。

 

线粒体病 1962 年， Lufe 等发现一位年轻的瑞典妇女伴有异常增高的基础代谢率，同时伴有线粒 体结构的异常和氧化磷酸化功能的异常。这是人类首次认识线粒体与人类疾病的发生有关。 1981 年，完成了人类线粒体基因组 (mitochondrial genome) 的序列测定。直到 1988 年， Wallen 等报道了首例由线粒体 DNA(mtDNA) 突变引起的人类疾病，明确了 mtDNA 突变可引起人类疾病。其后的 10 年 中，这一研究领域进展迅速，现已发现 50 多种 mtDNA 点突变和 100 多种 mtDNA 重排与人类疾病相关联。有关人类线粒体病分类及主要 mtDNA 突变类型见下表。国内已有不少线粒体病的报道。有关线粒体病的发病率国内外尚缺乏统计资料。

 

（生物通 张欢）