09中国科学家新发表论文

　　

肿瘤免疫逃避机制

NK细胞（Nature Killer Cell）然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，尤其在抗击肿瘤的过程中发挥重要的作用。来自骨髓的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC），一类表达CD11b+Gr-1+的髓样细胞，在肿瘤发生的过程中出现异常的过表达现象，大量的MDSC细胞能抑制T细胞和树突状细胞发挥免疫活性，导致肿瘤细胞可逃避免疫系统。然而，MDSC细胞对NK细胞天然免疫功能的调节作用还有待深入调查研究。

在本研究中，曹雪涛院士研究小组对该问题进行研究，将肿瘤移植到动物模型中，结果发现，MDSC细胞对肝脏和脾脏中的NK细胞具有强大的抑制作用，使得NK细胞无法发挥天然免疫功能，这些结果表明，肿瘤损伤肝脏中的NK细胞是一个普遍的现象。研究小组接下来研究肝癌移植小鼠模型，探索肝脏NK细胞如何受到损坏。

结果发现，肝脏和脾脏中的MDSC细胞与NK细胞的关系，当MDSC细胞增多则NK细胞的免疫功能下降。MDSC能抑制NK细胞表达细胞毒性标志NKG2D以及IFN-γ。此外，MDSC细胞抑制Nk细胞的能力由细胞膜表面的TGF-β1来控制。研究还发现，当MDSC细胞减少时，NK细胞的功能可逐步得到恢复，但是调节性T细胞对Nk细胞的作用却不因调节性T细胞的减少而得到恢复。

这些研究结果表明，MDSC细胞通过TGF-β1诱导NK细胞失去功能。这也说明，MDSC细胞而不是调节性T细胞是Nk细胞的负功能调节因子。研究结果为肿瘤逃避免疫系统提供了新的视野。



人类早期视皮层对边缘所有权的选择性

视觉科学的核心问题是视觉神经系统如何利用双眼接受到的二维信息构建立体的三维世界，并识别三维世界中的物体。视皮层对视觉信息加工的第一步是边缘提取，这主要由初级视皮层(V1)来完成。随后则是确定边缘属于视觉场景中的哪一个物体，即边缘所有权。在此基础上，视觉系统才能将分属不同物体的边缘连接起来，从而形成物体知觉。在过去二十多年中，对边缘所有权神经表征的研究一直是视觉科学中的热点问题。但灵长类的电生理研究（Nature Neuroscience, 2007）和人类功能性核磁共振研究（Science，2001）并不一致，前者发现这种神经表征位于早期视皮层，而后者则发现该表征位于高级视皮层。

在这篇文章中，研究人员利用功能性核磁共振适应（fMRI adaptation）技术克服了fMRI空间分辨率相对较低的缺陷，首次揭示了人类次级视皮层(V2)可以对边缘所有权进行编码，以及视觉注意在这种编码过程中所起到的关键作用。

研究人员利用功能性核磁共振适应技术，灵敏地探测出人类早期视皮层可以表征边缘所有权，并将这种表征传递到高级视皮层，从而融合解释了以前的学术争论。关于边缘所有权神经表征的探索同时对机器感知研究也有重要意义，该研究为复杂场景中的物体识别算法，提供了来自神经科学的新的理论依据。


中国科学家1月Nature文章

中国农大和美国德州大学研究杂交优势的文章登上Nature杂志，该文章在2009年1月15日的Nature纸质杂志刊出。该文章早在2008年11月23日即刊登在Nature网站的在线版上。并入选Faculty of 1000 Biology推荐阅读文章。

文章通讯作者为德州大学的Z.Jeffrey Chen教授，Chen教授是植物分子遗传学教授，主要研究植物基因表达与表观遗传学机制，以及多倍体的基因表达。另一位是来自中国农业大学的孙其信教授，孙其信博士研究组主要从事小麦雄性不育及杂种优势分子机理、耐热性及其遗传、抗病性基因分子标记定位、小麦基因组及重要经济性状基因定位、小麦分子育种等研究。

据科学网介绍，美国德州大学的Jeffrey Chen和中国农业大学合作者利用拟南芥研究发现，在杂交植物和多倍体植物中，与光合作用和淀粉代谢有关的基因的表达得到了增加，在白天的时候，表达量是其亲本的好几倍。杂交植物和多倍体植物表现出更多的光合作用、叶绿素和淀粉积聚，所有这些导致植株更加高大。

在进一步的研究中，研究人员在杂交植物和多倍体植物中发现了生理时钟调节子和生长势（growth vigor）之间的直接联系。生理时钟控制着植物和动物的生长、代谢和适切性。研究人员发现，在白天的时候，杂交植物和多倍体植物中的一些调节子——转录抑制子被更多地抑制，导致光合作用和淀粉积聚增加。

Chen说：“在此次发现之前，没人真正知道杂交和多倍性怎样增加生长势，这肯定不是这种现象背后的唯一机制，但它是一个巨大的进步。”

他表示，利用这一发现，他们现在可以开发基因组和生物技术工具，以发现和培育更好的杂交和多倍体植物。他说：“我们可以考虑在亲本中筛选这些基因，并选择一些来培育最好的杂交种。这可以通过传统的培养技术来实现，并将在提高燃料作物和粮食作物产量方面产生巨大影响。”



神经环路发育新机制

于翔博士近期的工作表明，Wnt信号的传导分子β-catenin 蛋白，及由 cadherin，β-catenin 和 α-catenin 组成的细胞粘附复合物，是调节树突形态的重要介导物。在分离的海马神经元中增加细胞内 cadherin/catenin 复合物的含量可以增强树突的树状分支程度；相反，过表达 Ncad(intra)，一种可隔离阻断 β-catenin 功能的分子，则导致树突分支末端数目的减少，并且阻止模拟神经活动或激活 Wnt 信号传递所引起的树突形态发生的增强。实验结果还显示，模拟神经活动的增强(增加细胞外液钾离子的浓度，从而使神经元去极化)可以提高细胞培养液中的 Wnt 活性，显示神经活动可能调节 Wnt 的基因表达。

而这篇文章则主要针对形态学与功能学的相互关系，神经环路发育需要形态学方面和功能上的改变，研究人员发现了提高神经活性之后，树突形态学和mEPSC (miniature excitatory post-synaptic current，微小兴奋性突触后电流)变化之间的相对应关系。并且发现β-catenin分子的过量表达，与通过降低mEPSC变化幅度一样，都能达到增加神经活性的作用。

更加重要的是，研究人员还发现β-catenin体内过表达能促进树突生长，减少mEPSC变化幅度，从而研究人员提出，这些数据证明树突形态学和单一刺激突触强度的同样变化也许都是避免神经元在神经环路发育过程中过于兴奋的一种重要机制。

这项研究通过体内和体外研究，结合分子生物学、光学成像、电生理学等手段阐述树突形态发生的分子机制及其对突触功能和神经环路形成的影响，将更清晰地阐明树突发育和神经环路形成的分子机制，并将有助于对发育性神经疾病的理解。



复旦女博士最新《Cell》子刊文章

复旦大学附属眼耳喉科医院眼科和美国明尼苏达州大学眼科的研究者在最新一期的Cell子刊，Current Biology（1月8号）上发表视觉研究新文章。

领导该研究的通讯作者是明尼苏达州大学何昇教授（Sheng He，生物通译），另一位通讯作者是复旦大学孙兴怀教授，刘婷婷（Tingting Liu，生物通译）和蒋亦（Yi Jiang，生物通译）为并列第一作者，刘婷婷是复旦大学博士生，现在明尼苏达州大学做访问学者。蒋亦为何昇教授的博士研究生。

普遍存在的视觉拥挤效应的神经机制一直没有被破解。在脑半球中，来自两侧眼半球的刺激不产生不同的脑半球效应。在本研究中，研究者可发现一个强烈的视觉拥挤现象存在于眼Gabor或是研究水平线附近。有趣的是，视觉目标出现在眼球中间线的时候皮层附近的视觉系统会产生一个错误的效应，与皮层远侧的视觉目标的拥挤效应要严重。

研究结果表明，皮质基因座与视觉拥挤有关联。



华东师大周晓明教授《Nature》子刊文章

据介绍，神经系统的早期发育主要由遗传因素来决定，但环境因素也严重影响脑的发育。环境噪声损害人们的听觉，对尚在发育期的婴幼儿的损害更为严重，不仅损伤听觉的发育，还会严重影响语言和智力发展，造成成年后的语言理解表达和智力障碍。那么，这种损伤还能修复吗？日前，我院周晓明教授和美国加州大学旧金山分校Merzenich MM（莫泽尼克）教授合作对大鼠的研究证实，对成年大鼠进行特殊的知觉训练，可以修复幼年期损伤的听皮层处理声音时间信息的功能。

一般来说，哺乳动物的脑功能在出生后会经历一个快速发育和成熟的过程，通常称之为“关键期”，在这期间，脑的结构和功能很容易受到环境、经验等各种因素的影响。有研究显示，在“关键期”将幼年大鼠饲养在不影响其正常生理活动的噪声环境中，1个月后就会造成其大脑皮层听觉功能受损，到成年时大鼠的听觉功能特性仍停留在幼年水平。以往的研究结论认为，幼年时所发生的这种大脑皮层听觉功能的损伤是不能修复的。

然而，在这项研究中，待幼年时大脑皮层听觉功能受损的大鼠成年后（大鼠一般两个月左右成年），研究者采用一个特别设计的听觉训练程序（目标—探索条件反射程序），通过食物、水等来诱导大鼠建立条件反射，即在包含不同时间间隔、一天之内相对固定而又每天随机变更的连续声音序列中，分辨出一个特定时间间隔的声音序列。经过两个月左右的知觉训练后，再测定这些大鼠大脑听皮层神经元对连续声刺激的跟随能力。结果发现，由于早期噪声暴露引起的听皮层对连续声刺激跟随能力和反应同步性的损伤已完全修复，一些特性甚至要优于正常动物。这说明后天的知觉训练已经使得发育中损伤的皮层声音时间信息处理功能在发育关键期后和成年动物上获得了重塑。


周晓明教授此项研究成果具有十分重要的潜在应用前景，人们有可能借鉴这一研究策略，通过特定的知觉训练措施对智力发育不全、延后或低下的大龄儿童和成年人进行脑功能损伤的矫治。此项研究还有可能应用于延缓老年人的智力衰退等。

自然界中的声音，包括动物的叫声和人类的语言，都包含很复杂的时间结构。听觉系统对声音时间信息的精细处理包括对声音时间的分辨和整合能力。对声音时间信息的分辨能力是指听觉系统能够探测随时间而变化的声音信号的能力，对时间的整合是指听觉系统能够整合随时间变化的声音信息，以便于声音信号的探测和感知。已有的研究表明，听觉系统对时间的分辨能力在人对语言的解码中至关重要。在日常生活中，中到高强度的噪声能影响人对语言的感知或文字的理解，原因之一可能是噪声影响了人对短暂的、序列的、快速变化的声音的处理能力。研究表明，大脑听皮层在感知这些时间信息中起关键作用。在人类，声音时间信息处理功能缺陷会明显延迟和严重损害语言处理和表达能力的发育。


施一公973项目最新《Nature》子刊文章

据悉，海外杰出学者施一公回国后在清华大学建立了自己的实验室，近期，他在新的实验室以清华的名义发表的文章刊登在Nature子刊，Nature Structure & Molecular biology2008年12月14日online版上，文章题为：Crystal structure of TIPE2 provides insight into Immune homeostasis。

TNFAIP8-like 2（TIPE2）在维持免疫内环境的过程具有重要的意义，但是关于TIPE2的工作机制至今不明晰。

施一公的研究小组对TIPE2的晶体结构进行了分析，发现其真实的蛋白折叠结构与先前用软件预测的折叠结构有出入，尤其是该蛋白的死亡效应区域（death effector domain）结构。明显的，TIPE2蛋白具有一个巨大的疏水中央腔体结构，该区域具有协助蛋白结合的功能。探明TIPE2蛋白的结构的意义在于深入了解TIPE2蛋白的功能和作用机制，并且对TNFAIP8蛋白家族的结构预测也具有借鉴指导意义。


09开年中国科学家两篇Nature文章

北京大学分子医学研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室，爱荷华州大学Carver医学院的研究人员在之前研究的基础上，最新报道了钙信号调控细胞迁移运动的新发现和新观点。这一研究成果公布在12月31日《Nature》在线版上，同日, Nature Reviews Molecular Cell Biology and Cell Migration Gateway在其Research Highlight中以“Cell migration: Calcium flickers at the front”为题，对该论文进行了配图报道（Featured Article）。

领导这一研究的是北京大学分子医学研究所教授程和平博士，其早年毕业于北京大学应用数学与流体力学专业，后赴美国马里兰大学(Baltimore)医学院生理系研究生，获博士学位。研究心肌细胞兴奋收缩耦联的分子机制，首次发现并命名了细胞内钙释放的最基本单位“钙火花(Calcium Sparks)”，有关结果发表于1993、 1995年《Science》上。2006年程和平博士辞去了美国国家卫生研究院（NIH）资深研究员终身职位，到北京大学分子医学研究所主持“钙信号转导实验室”工作。

这一最新Nature论文第一作者是分子医学研究所博士毕业生魏朝亮，其他作者包括分子医学研究所王显花、陈敏、欧阳昆富以及美国爱荷华大学宋龙生。程和平和魏朝亮为共同责任作者。这一研究为科技部国家重点基础研究发展计划（973）和国家自然科学基金委资助课题，实验全部在北京大学分子医学研究所完成。

发育早期，所有细胞都具备迁移能力，进而形成复杂的器官、神经网络乃至生命个体；而成体细胞的迁移活动在机体免疫防卫、创伤修复及器官重塑等过程中发挥重要作用。许多重大疾病过程，如动脉粥样硬化、肿瘤细胞扩散等也与细胞迁移运动的异常密切相关。程和平研究组运用共聚焦显微成像技术，发现迁移成纤维细胞头部存在大量微小而短暂的钙信号事件，即“钙闪烁”现象，并证明钙闪烁起着掌控细胞运动的“方向舵”作用。实验条件下，钙闪烁被抑制的细胞可以维持直线运动，但完全丧失了定向和转弯的能力。

这一最新研究成果解决了困扰细胞迁移研究领域十多年的一个悖论：前人的研究表明，迁移细胞内钙信号呈“头部低、尾部高”的梯度，尾部高钙信号与尾部的回缩直接相关，而头部低钙信号如何调节更为复杂的细胞定向及转弯活动，却一直没有合理的解释。最新发现的集中于头部的“钙闪烁”事件为激活细胞定向运动的信号分子提供了动态的局部高钙信号。

该论文的另一个重要意义在于，提出了“钙闪烁引导细胞定向迁移”的新观点：在外界趋化因子梯度诱导下，钙闪烁发放呈现不对称特性，即趋化因子浓度高的一侧，钙闪烁更为活跃，驱动细胞转向此侧，从而精确地调控细胞的定向迁移。

此外，作者通过细致深入的研究进一步确定了钙闪烁产生的相关通道蛋白分子。以基因干扰技术沉默此通道蛋白，可以抑制钙闪烁的产生，进而抑制细胞迁移。这一发现为寻找干预细胞迁移的药理学和生物医学工程学手段提供了新的靶点和思路。

钙闪烁的发现也为“钙火花”家族增添了一名新成员。钙火花代表细胞内最小钙信号单位，由程和平等于1993年在心脏肌肉细胞中发现并命名。钙闪烁与钙火花的最大不同之处在于二者分别由不同的通道分子所产生。


中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海交通大学附属第六人民医院，同济大学等处的研究人员揭示了胰岛素耐受/II型糖尿病发生的新机制，并提示了潜在的药物治疗新方法。这一研究成果公布在1月4日的《Nature》在线版上。

领导这一研究的是现任同济大学校长的裴钢院士，裴钢院士主要从事细胞信号转导研究，是中国科学院院士、第三世界科学院院士，曾先后获得过求是科技基金会“杰出青年学者奖”、何梁何利科技进步奖、国家自然科学二等奖、上海市自然科学一等奖。在就任同济大学校长之前，裴钢担任中科院上海生命科学研究院院长，现为中国细胞生物学会理事长、亚太细胞生物学组织主席、中药全球化联盟副主席、“发育与生殖研究”重大科学研究计划专家组组长。文章其他作者包括：栾冰，赵简等。

糖尿病是一种常见的慢性非传染性疾病，由人体内胰岛素缺乏或耐受所致。糖尿病可分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病等，其中Ⅱ型糖尿病最为常见，约占总病患数的90%。Ⅰ型糖尿病患者体内只能产生少量或不能产生胰岛素；Ⅱ型糖尿病的特点是胰岛素耐受，即患者自身能够产生足量胰岛素，但机体细胞无法对它作出反应。糖尿病对人体健康有着巨大危害，可导致心血管疾病、血脂异常、失明、肾功能衰竭和截肢等严重的并发症。据报道，目前全球糖尿病患者已经超过2.5亿人，在20年内就可能增至3.8亿人。全球每10秒钟就有2人被诊断为新发糖尿病，1人死于糖尿病相关性疾病，每30秒就有1人因糖尿病而截肢。糖尿病已成为导致全球人口死亡的第四大疾病。我国糖尿病患者已超过2000万，每年新增病人近100万，预计中国糖尿病人数到2025年接近4000万，跃居世界第一。目前世界各国每年为治疗糖尿病需要花费至少1530亿美元，到2025年，这一数字可能翻一番。糖尿病造成的经济损失甚至可能大于 “世纪瘟疫”艾滋病。

据专家介绍，在正常情况下，胰岛素能够激活肌肉、肝脏、脂肪组织中的胰岛素信号通路，从而达到降低血糖的功能。但在II型糖尿病病人中，胰岛素的这一重要功能受损，外周组织（如肌肉，肝脏，脂肪组织等）对胰岛素敏感性下降，也即胰岛素耐受，从而直接导致II型糖尿病的发生。胰岛素耐受及II型糖尿病的发病分子机制至今尚不清楚，世界各大医药研发机构和制药公司一直以来都在寻求预防和治疗II型糖尿病的有效方案。由中国科学院院士裴钢领导的研究组经过长期研究，发现一种具有多重功能的信号蛋白β-arrestin 2能与胰岛素受体形成信号转导复合体，β-arrestin 2是这一信号复合体的结构核心，它将上游的胰岛素受体和下游的激酶信号分子偶联起来，从而促进了机体对胰岛素的敏感性， β-arrestin 2水平的降低或功能缺失，致使该信号复合体不能正常形成，直接导致了胰岛素耐受和II型糖尿病的发生。 裴钢院士领导的研究组及他们的合作者发现II型中，β-arrestin 2表达显著降低，而补充β-arrestin 2可以有效缓解糖尿病模型小鼠胰岛素耐受和II型糖尿病的症状。

该项研究不仅揭示了胰岛素耐受和II型糖尿病发生的新机制，并且为胰岛素耐受及II型糖尿病的治疗提供了可借鉴的新策略，提示β-arrestin 2蛋白及β-arrestin 2蛋白/胰岛素受体复合体有望成为研发胰岛素耐受相关的代谢性疾病治疗药物的新靶点。