国际权威杂志发表中科院博导成果

　　

生物通报道：来自中科院上海药物研究所的研究人员以线粒体膜电位作为线粒体功能指针，通过随机筛选发现了低毒并且能浓度依赖性降低线粒体膜电位的小分子化合物C1。这项研究成果表明，通过寻找靶向线粒体功能的小分子调节剂，可能获得具有新颖机制的治疗代谢综合症的先导化合物，对进一步阐明线粒体和代谢综合症的关系起到积极的意义。研究成果发表于国际糖尿病研究权威杂志《糖尿病》（Diabetes）。

领导这一研究的是中国科学院上海药物研究所李佳研究员，主要从事的研究工作包括：围绕糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤等重大疾病，系统化克隆、表达、纯化和基因转染相关分子靶点，建立分子家族筛选平台和疾病靶向组合筛选模型平台；通过高通量筛选发现先导化合物；研究先导化合物和靶标相互作用模式；结合 RNA 干扰技术和化学生物学方法开展活性化合物作用机制研究和新靶点研究。

线粒体是细胞能量生成器，对于生物体而言是一个非常重要的细胞器，线粒体功能和很多疾病的发生发展密切相关，包括糖尿病和肥胖症等代谢综合症。　　

李佳研究员课题组以线粒体膜电位作为线粒体功能指针，通过随机筛选发现了低毒并且能浓度依赖性降低线粒体膜电位的小分子化合物C1。C1能够提高L6肌细胞内AMP/ATP比率，从而激活AMPK信号通路和促进葡萄糖吸收。C1也能在HepG2肝癌细胞中激活AMPK信号通路并且降低脂含量。在整体动物实验中，C1急性给药能够显著提高呼吸熵并且在肝脏中激活AMPK信号通路；长期给药实验表明，C1能够明显降低糖尿病小鼠模型血浆中葡萄糖和游离脂肪酸含量，腹腔注射糖耐量实验也进一步证明C1能够提高糖尿病小鼠的糖耐受力并且对糖异生也有明显抑制作用。作用机制研究表明C1可能通过影响电子供体从而降低线粒体膜电位，与之前报导的线粒体调节剂作用机制不同。

该研究成果表明，通过寻找靶向线粒体功能的小分子调节剂，可能获得具有新颖机制的治疗代谢综合症的先导化合物，对进一步阐明线粒体和代谢综合症的关系起到积极的意义。

附：

李佳，男，现任 中国科学院上海药物研究所 研究员、博士生导师、课题组长、国家新药筛选中心模型建立部主管。 1992 年毕业于浙江医科大学药学系。 2000 年在中国科学院上海药物研究所获理学博士学位。同年 8 月工作于国家新药筛选中心，负责高通量药物筛选模型的建立。 2003 年应邀访问英国剑桥大学病理系参与细胞凋亡和新生血管生成相关研究。 2004 年 8 月至 2005 年 2 月作为访问学者应邀赴澳大利亚 Garvan 医学研究所从事糖尿病相关合作研究。

主要从事的研究工作包括：围绕糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤等重大疾病，系统化克隆、表达、纯化和基因转染相关分子靶点，建立分子家族筛选平台和疾病靶向组合筛选模型平台；通过高通量筛选发现先导化合物；研究先导化合物和靶标相互作用模式；结合 RNA 干扰技术和化学生物学方法开展活性化合物作用机制研究和新靶点研究。承担和参与多项国家和上海市的重大科学研究项目。已在 J. Biol. Chem. , J. Med. Chem. 等杂志发表论文 30 余 篇，申请中国和国际专利 30 余项。作为第五完成人曾分获 2002 年度上海市科技进步一等奖和 2003 年度国家科技进步二等奖。

李佳课题组简介
课题组现有工作人员 11 名，高级职称 2 名，中级职称 3 名，已培养硕士研究生 11 名，在读硕士研究生 10 名，博士研究生 6 名。课题组主要选择与糖尿病、神经退行性疾病、癌症等重大疾病相关的酶分子、分子间相互作用和信号转导通路作为药物筛选的主要靶点，建立各种先进的分子或细胞水平的高通量筛选模型，通过实施大规模随机筛选和后继研究，从中发现具有良好开发前景的药物先导化合物；建立糖尿病相关细胞水平功能性筛选模型和动物水平药效学评价模型，对抗糖尿病先导化合物进行深入评价；并在此基础上建立和发展系统的药物筛选技术平台，为全国的高校、科研院所和医药企业提供化合物生物活性测定服务及药物筛选。

目前已经克隆、表达和纯化 60 多个具有生物活性的重要蛋白，包括 2 个 b - 分泌酶（ BACEs ）家族成员、 4 个甲硫氨酰氨肽酶（ MetAPs ）家族成员、 5 个二肽酶（ DPPs ）家族成员、 9 个 caspase 家族成员、 11 个基质金属蛋白酶（ MMPs ）家族成员、 25 个蛋白酪氨酸磷酸酶（ PTPs ）家族成员、 10 个激酶（ kinases ）家族成员；建立 80 多个分子和细胞水平的筛选模型，完成了近两百万样次的化合物高通量筛选，发现活性化合物数百个，申请国内和国际专利 30 余 项，并已经产生数个有发展前景的先导化合物。课题组已同美国、加拿大、法国、澳大利亚和包括香港地区的国内多家药物研发机构、科研院所和大学开展了紧密合作。 已在 J. Biol. Chem., J. Med. Chem., Biochemistry, FEBS J., Biochem. Cell Biol., Biochimica et Biophysica Acta, Bioorg. Med. Chem. Lett. 等国际期刊发表论文 30 余 篇。李佳研究员作为第五完成人分获 2002 年度上海市科技进步一等奖和 2003 年度国家科技进步二等奖。

目前已具有比较完善的分子和细胞生物学的技术平台，除了拥有常规的仪器设备，如：低温摇床、高速低温离心机、分光光度计、酶标仪、凝胶成像系统、高速液相层析 AKTA FPLC 和 FPLC System 等装置，还拥有国内最先进的用于高通量和高内涵药物筛选的机器人、多功能读板仪等先进的实验设施和数据处理软件。