《Science》DNA受损的致病线索

　　

生物通报道，哈佛大学医学院生物化学与分子药理学系、Max Planck生物化学研究所分子细胞生物学系，哈佛医学院遗传学系等处的科学家发现了范科尼贫血相关的机制，相关成果文章The Fanconi Anemia Pathway Promotes Replication-Dependent DNA Interstrand Cross-Link Repair发表在最新一期的Science杂志上。

 

文章通讯作者是哈佛大学医学院生物化学与分子药理学系的副教授，Walter Johannes，主要从事染色体、DNA复制和DNA修复方面的研究。

 

1927年，Fanconi报道兄弟三人间患一种综合征，表现为先天性畸形、贫血，骨髓脂肪化。1931年，Naegel提议命名为先天性再生障碍性贫血(Fanconi anemia，FA)。至今文献记载的病例已超过l000例。本病无种族或地区差异，一家中可见多人发病。

 

范科尼贫血（Fanconi Anemia）是一种由基因变异引发的遗传性贫血，它会导致骨髓障碍和癌症，许多患者在早年会发生急性骨髓性白血病。范科尼贫血也是一种罕见的儿科疾病，一般诊断的发病年龄在2－25岁期间，患者的生存期为2－25年。

 

先前的一些科学家们已经找到了与范科尼贫血相关的13个基因，当这些基因发生突变的时候就会引起该病。但人们对这些基因所扮演的确切的角色仍然不清楚。

 

Walter Johannes等人发现，这些患者的细胞对损害DNA的制剂敏感。这些制剂会引起DNA股间交联的缺陷。

 

Walter Johannes等人应用蛙卵提取物作为一个DNA修复系统的模型，他们发现，数个Fanconi贫血基因所编码的蛋白质会直接参与DNA缺陷的修复工作。而一旦这些基因发生变异，则编码的蛋白存在缺陷，破坏对DNA的修复功能，这可能是导致Fanconi贫血发生的机制。

 

近期的治疗性研究进展

2009年，460期的《Nature》发表一篇iPS治疗Fanconi贫血的文章。

 

西班牙、美国、意大利等国的研究人员发现，可以用iPS技术治疗Fanconi贫血。研究人员首先从Fanconi贫血患者身上提取体细胞，以慢病毒作为载体对体细胞进行基因治疗。应用基因治疗技术将问题基因治疗后，用iPS技术诱导这些改造后的细胞生成 iPS细胞，这些iPS细胞同人类胚胎干细胞和来源于健康人的iPS细胞无差别。生成的iPS细胞经定向诱导将其分化成健康的造血干细胞，它们能产生骨髓细胞系和红细胞系的正常造血祖细胞。研究人员认为，iPS技术应用于Fanconi贫血的治疗为后续开展相关疾病的研究提供了重要的数据基础。先通过基因治疗纠正细胞，然后应用iPS技术治疗疾病为遗传性疾病的治疗提供了新思路，具有重要的临床应用价值。

（生物通 小茜）

生物通推荐原文检索

The Fanconi Anemia Pathway Promotes Replication-Dependent DNA Interstrand Cross-Link Repair

 

Puck Knipscheer,1 Markus Räschle,2 Agata Smogorzewska,3,4,* Milica Enoiu,5 The Vinh Ho,6 Orlando D. Schärer,5,6 Stephen J. Elledge,3 Johannes C. Walter1,

 

Fanconi anemia is a human cancer predisposition syndrome caused by mutations in thirteen Fanc genes. The disorder is characterized by genomic instability and cellular hypersensitivity to chemicals that generate DNA interstrand cross-links (ICLs). A central event in the activation of the Fanconi anemia pathway is the mono-ubiquitylation of the FANCI-FANCD2 complex, but how this complex confers ICL resistance remains enigmatic. Using a cell-free system, we show that FANCI-FANCD2 is required for replication-coupled ICL repair in S phase. Removal of FANCD2 from extracts inhibits both nucleolytic incisions near the ICL and translesion DNA synthesis past the lesion. Reversal of these defects requires ubiquitylated FANCI-FANCD2. Our results show that multiple steps of the essential S phase ICL repair mechanism fail when the Fanconi anemia pathway is compromised.

 

1 Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

2 Department of Molecular Cell Biology, Max Planck Institute of Biochemistry, 82152 Martinsried, Germany.

3 Department of Genetics, Harvard Medical School, and Division of Genetics, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA.

4 Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.

5 Institute of Molecular Cancer Research, University of Zurich, 8057 Zurich, Switzerland.

6 Departments of Pharmacological Sciences and Chemistry, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794, USA.

* Present address: Laboratory of Genome Maintenance, The Rockefeller University, New York, NY 10021, USA.