973首席科学家蒋良华最新文章

　　

生物通综合，中科院上海药物所沈旭课题组与蒋良华课题组近期在抗幽门螺旋杆菌药物筛选方面取得新的进展，文章Discovering Potent Inhibitors Against the β-Hydroxyacyl-Acyl Carrier Protein Dehydratase (FabZ) of Helicobacter pylori: Structure-Based Design, Synthesis, Bioassay, and Crystal Structure Determination发布在最新一期的《Journal of Medicinal Chemistry》上。

 

沈旭研究员是药理学第三研究室课题组组长，蒋良华研究员是药物发现与设计中心课题组组长。2008年，两课题组合作通过高通量筛选技术发现两个HpFabZ小分子抑制剂，同时解析了HpFabZ和HpFabZ-抑制剂复合物的晶体结构，阐述了FabZ的催化和抑制机制，相关文章发表在08年的《Journal of Biological Chemistry》上。（Structural Basis for Catalytic and Inhibitory Mechanisms of beta-Hydroxyacyl-acyl Carrier Protein Dehydratase (FabZ).）

 

在此基础上，柳红研究员带领博士生贺凌燕等综合运用药物设计、有机合成、结构生物学和分子细胞生物学方法，发现了一系列具有显著抗幽门螺旋杆菌活性的新化合物。他们设计合成了两个系列的化合物，并测试了对HpFabZ的酶抑制活性，其中有五个化合物的半数抑制浓度小于2 μM，并测定了这五个抑制剂与HpFabZ复合物的晶体结构。为进一步提高活性，他们又针对抑制剂与酶复合物结构，运用组合化学集中库的方法设计了280个小分子，经虚拟筛选及类药性分析，选择了十二个化合物进行了合成和生物测试，结果有八个化合物有较好的活性，阳性率（hit rate）高达66.7%，其中一个化合物的半数抑制浓度为0.86 μM，活性是起始化合物的46倍。

 

这些研究成果具有重要的学术价值，为基于HpFabZ的药物设计提供了重要的信息，也为运用交叉学科技术进行药物发现研究提供了好的模式。

 

生物通推荐原文检索：Discovering Potent Inhibitors Against the β-Hydroxyacyl-Acyl Carrier Protein Dehydratase (FabZ) of Helicobacter pylori: Structure-Based Design, Synthesis, Bioassay, and Crystal Structure Determination

【Abstract】

The discovery of HpFabZ inhibitors is now of special interest in the treatment of various gastric diseases. In this work, three series of derivatives (compounds 3, 4, and 5) were designed, synthesized, and their biological activities were investigated as potential HpFabZ inhibitors in a two phased manner. First, we designed and synthesized two series of derivatives (3a−r and 4a−u) and evaluated the enzyme-based assay against HpFabZ. Five compounds (3i−k, 3m, and 3q) showed potential inhibitory activity, with IC50 values less than 2 μM. Second, a focused combinatorial library containing 280 molecules was designed employing the LD1.0 program. Twelve compounds (5a−l) were selected and synthesized. The activity of the most potent compound 5h (IC50 = 0.86 μM) was 46 times higher than that of the hit 1. The high hit rate and the potency of the new HpFabZ inhibitors demonstrated the efficiency of the strategy for the focused library design and virtual screening.

 

蒋华良 ， 男，研究员，博士生导师。现任中国科学院上海药物研究所副所长、所学术委员会副主任、药物发现与设计中心主任。 蒋华良研究员 1987 年毕业于南京大学化学系，获得学士学位； 1992 年毕业于华东师范大学化学系，获得理学硕士学位； 1995 年毕业于中国科学院上海药物研究所，师从嵇汝运院士和陈凯先院士，获得理学博士学位。随后留在药物所工作，历任副研究员、研究员、博士生导师、药物发现与设计中心主任、所学术委员会副主任、副所长等职。他是国家杰出青年基金获得者，科技部 973 计划首席科学家，科技部 863 计划“生物和医药技术领域”专家组成员，科技部中长期规划重大基础研究项目“蛋白质科学研究”专家组成员，国家自然科学基金委重大研究计划“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”专家组成员。

 

蒋华良 研究组发展和应用生物学、化学、计算机和信息科学等多种学科交叉的新方法和新技术，深入开展药物设计、药物新靶标的发现、药物靶标构象变化与药理功能关系等研究，他 带领一批年轻科技人员，在国内较早采用超级计算机进行受体结构与功能关系研究以及药物设计研究；发展了系统化的新一代分子模拟、药物设计和靶标发现方法和技术，包括生物大分子体系的大规模分子动力学模拟并行算法、高通量虚拟筛选方法、集中组合库设计方法、 ADME/T 分析方法、蛋白质－蛋白质相互作用预测方法和新靶标预测方法，建立了 “ 分子模拟 ? 药物设计 ? 化学合成 ? 生物测试 ? 结构生物学研究 ” 的创新药物研究平台；对 20 余种具有重要生理功能的生物大分子结构与功能关系进行分子动力学模拟研究，特别是在模拟跨膜蛋白和蛋白质构象变化研究方面取得重要的进展；与同事合作，应用上述药物设计和药物筛选平台，针对感染、代谢性疾病、早老性痴呆症等 8 种疾病的 30 多个重要靶标进行了药物先导化合物的发现和优化研究。根据药物设计的结果，共对 1,500 种天然产物和 3,000 多个合成化合物进行相应的靶向筛选，获得活性化合物 1,000 余个，一些化合物已进入临床前研究。与同事合作，整合分子模拟、药物设计平台以及分子与细胞生物学、生物物理和结构生物学技术，建立了药物作用新靶标发现与功能确证平台，进行了靶标发现和功能确证研究，发现 15 个疾病相关新基因，对 5 个基因的功能进行了确证，测定了相应蛋白的晶体结构。

 

蒋华良领导的研究组在 PNAS 、 JBC 、 JACS 、 JMB 、 J. Viol. 、 Chem. & Biol. 、 Nucleic Acids Research 等杂志共发表 SCI 论文 200 余篇，合作编写专著《计算机辅助药物设计：方法、原理及应用》，在国内影响较大；参加 8 本专著的编写；主持翻译了 J. Licinio 和 M.-L. Wong 主编的《药物基因组学－寻求个性化治疗》；申请专利 52 项；应邀为 Drug Discovery Today 、 Curr. Med. Chem. 、 Curr. Pharmcuet. Design 等杂志撰写综述 8 篇。 蒋华良曾多次在国际学术会议作邀请报告，任国际 “ 第九届胆碱酯酶国际会议 (The IX th International Meeting  on Cholinesterases)” 共同主席， 4 次任国际会议分会主席；他的研究项目被列入欧盟 F6 框架研究计划；组织了蛋白质模拟和药物设计 EMBO 研讨班，为我国的药物设计和蛋白质模拟研究的发展作出了贡献。蒋华良还担任 Journal of Medicinal Chemistry 、 ChemMedChem 和 Quantitative Structure Activity Relationship and Combinatorial Science (QCS) 等 5 个国际杂志的编委或顾问委员会成员。

 

蒋华良先后指导硕士、博士研究生共 40 余 人 ( 包括德国研究生 1 名 ) ，博士后 7 名。其中一些人已经晋升为研究员和博导，获得上海市启明星计划资助和中国化学会 2004 年度青年化学奖，成为年轻一代的优秀科技人才。他曾获得中国青年科学家奖、上海市科技进步一等奖和 “ 上海市十大科技精英 ” 称号，他领导的小组被评为上海市集体劳动模范。

 

代表性论文：

1.Zhang J, Li CJ, Chen KX, Zhu WL, Shen X, Jiang HL. (2006) Conformational transition pathway in the allosteric process of human glucokinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 13368-13373.

2.Li HL, Gao ZT, Kang L, Zhang HL, Yang K, Luo XM, Chen KX, Shen JH, Wang XC, Jiang HL. (2006) TarFisDock: a web server for identifying drug targets with docking approach. Nucl. Acids Res. 34, W219-W224.

3.Li J, Zhang J, Chen J, Luo XM, Zhu WL, Shen JH, Liu H, Shen X, Jiang HL. (2006) Strategy for discovering chemical inhibitors of human cyclophilin A: focused library design, virtual screening, chemical synthesis and bioassay. J. Combi. Chem. 8, 326-337.

4.Xu YC, Shen JH, Luo XM, Chen KX, Zhu WL, Ma JP, Jiang HL. (2005) Conformational transition of amyloid b -peptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 5403-5407.

5.Xu YC, Barrantes FJ, Luo XM, Chen KX, Shen JH, Jiang HL. (2005) Conformational dynamics of the nicotinic acetylcholine receptor channel: a 35-ns molecular dynamics simulation study. J. Am. Chem. Soc. 127, 1291-1299.

6.Zhang J, Xu YC, Shen JH, Luo XM, Cheng JG, Chen KX, Zhu WL, Jiang HL. (2005) Dynamic Mechanism for the Autophosphorylation of CheA Histidine Kinase: Molecular Dynamics Simulations. J. Am. Chem. Soc. 127, 11709-11719.

6.Yu KQ, Fu W, Liu H, Luo XM, Chen KX, Ding JP, Shen JH, Jiang HL. (2004) Computational simulations of interactions of scorpion toxins with the voltage-gated potassium ion channel. Biophys. J. 86, 3542-3555.

7.Liu H, Li Y, Tan XJ, Cheng F, Zheng SX, Shen JH, Luo XM, Yue JM, Hu GY, Chen KX, Jiang HL, Ji RY. (2003) Structure-based discovery of potassium channel blockers from natural products virtual screening and electrophysiological assay. Chem. & Biol. 10(11), 1103-1113.

8.Xu YC, Shen JH*, Luo XM, Silman I, Sussman JL, Jiang HL, Chen KX. (2003) How does huperzine A enter and exit the active site of acetylcholinesterase? steered molecular dynamics simulations. J. Am. Chem. Soc. 125(37), 11340-11349.

9.Cui M, Huang XQ, Luo XM, Briggs JM, Ji RY, Chen KX, Shen JH, Jiang HL. ( 2002) Molecular docking and 3D-QSAR studies on gag peptide analogue inhibitors interacting with human