基础医学院Cell子刊揭示基因群变异

　　

生物通综合，来自北京协和医科大学基础医学院的基因组学专家张学教授在最近一期的Cell子刊《The American Journal of Human Genetics》上发表基因群变异与多毛症间的关联，Copy-Number Mutations on Chromosome 17q24.2-q24.3 in Congenital Generalized Hypertrichosis Terminalis with or without Gingival Hyperplasia。

 

据悉，先天性全身终毛增多症（congenital generalized hypertrichosis terminalis，CGHT）是一种可表现常染色体显性遗传的CGH，常伴发牙龈增生和面部特征畸形。19世纪在欧美特别著名的“胡子小姐”朱莉娅·帕斯特拉娜（Julia Pastrana）和曾载入吉尼斯世界纪录的“中国毛孩”于震寰都表现重度CGHT，同时有牙龈增生和面部特征改变。

 

北京协和医科大学遗传学家张学通过研究一名31岁的名叫于震华（音译）的多毛症男性患者以及三个具有先天全身多毛症家族病史的家庭，揭开了狼人多毛的根源在于体内17号染色体出现大量基因变异，这实际上是一种罕见的病症，叫先天性全身多毛症（CGHT）。张学表示，目前全球一共报道有近百例“狼人”，他们全身96%以上面积覆盖着浓密的毛发，看上去非常像传说中的“狼人”。

 

张学的研究小组最初扫描了16位多毛症患者及其无多毛症亲属的基因，以发现明显的差异。结果果然不出所料，他们发现这些人体内17号染色体有明显差别，患有先天性全身多毛症的家庭成员其体内17号染色体缺失了50万－90万个DNA碱基对，而多毛症患者KK在同一染色体的同一位置处缺失了140万个DNA碱基对。

 

张学称，目前还不清楚有多少这样的基因变异会导致这种疾病。不过，科学家知道在该染色体区域内的MAP2K6基因负责毛发的生长发育。然而，缺少该基因的老鼠仍能正常生长毛发，而且一位缺少该基因的12岁姑娘也未出现先天性全身多毛症症状。研究小组猜测17号染色体的变异能影响远亲基因的正确表达。缺失和插入DNA会影响基因及其排序，从而影响基因的表达。因此张学发现与先天性全身多毛症有关的基因确实包括成千上万的碱基对。

 

原文检索：Copy-Number Mutations on Chromosome 17q24.2-q24.3 in Congenital Generalized Hypertrichosis Terminalis with or without Gingival Hyperplasia

Miao Sun 1 , 11 , Ning Li 2 , 11 , Wu Dong 3 , Zugen Chen 4 , Qing Liu 1 , Yiming Xu 1 , Guang He 5 , Yongyong Shi 5 , Xin Li 6 , Jiajie Hao 7 , Yang Luo 2 , Dandan Shang 1 , Dan Lv 1 , Fen Ma 1 , Dai Zhang 1 , Rui Hua 1 , Chaoxia Lu 1 , Yaran Wen 1 , Lihua Cao 2 , Alan D. Irvine 8 , W.H. Irwin McLean 9 , Qi Dong 3 , Ming-Rong Wang 7 , Jun Yu 6 , Lin He 5 , 10 , Wilson H.Y. Lo 1 and Xue Zhang 1 , 2 ,

 

1 McKusick-Zhang Center for Genetic Medicine and State Key Laboratory of Medical Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100005, China

2 The Research Center for Medical Genomics, China Medical University, Shenyang 110001, China

3 The People's Hospital of Liaoning Province, Shenyang 110016, China

4 Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA

5 Bio-X Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China

6 Beijing Institute of Genomics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100029, China

7 State Key Laboratory of Molecular Oncology, Cancer Institute (Hospital), Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

8 Department of Pediatric Dermatology, Our Lady's Children's Hospital, Dublin 12, Ireland

9 Epithelial Genetics Group, Division of Molecular Medicine, Colleges of Life Sciences and Medicine, Dentistry & Nursing, University of Dundee, Dundee DD1 5EH, Scotland, UK

10 Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China

11 These authors contributed equally to this work

 

Congenital generalized hypertrichosis terminalis (CGHT) is a rare condition characterized by universal excessive growth of pigmented terminal hairs and often accompanied with gingival hyperplasia. In the present study, we describe three Han Chinese families with autosomal-dominant CGHT and a sporadic case with extreme CGHT and gingival hyperplasia. We first did a genome-wide linkage scan in a large four-generation family. Our parametric multipoint linkage analysis revealed a genetic locus for CGHT on chromosome 17q24.2-q24.3. Further two-point linkage and haplotyping with microsatellite markers from the same chromosome region confirmed the genetic mapping and showed in all the families a microdeletion within the critical region that was present in all affected individuals but not in unaffected family members. We then carried out copy-number analysis with the Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 and detected genomic microdeletions of different sizes and with different breakpoints in the three families. We validated these microdeletions by real-time quantitative PCR and confirmed their perfect cosegregation with the disease phenotype in the three families. In the sporadic case, however, we found a de novo microduplication. Two-color interphase FISH analysis demonstrated that the duplication was inverted. These copy-number variations (CNVs) shared a common genomic region in which CNV is not reported in the public database and was not detected in our 434 unrelated Han Chinese normal controls. Thus, pathogenic copy-number mutations on 17q24.2-q24.3 are responsible for CGHT with or without gingival hyperplasia. Our work identifies CGHT as a genomic disorder.

 

  1986年毕业于中国医科大学临床医学专业。1989年获医学硕士学位；1994年获医学博士学位，同年破格晋升为教授；1998被聘任为遗传学专业博士生导师；曾在日本国立癌中心研究所癌基因研究部研修，美国宾西法尼亚大学医学院遗传学系做博士后，美国哈佛大学医学院/麻省总医院做博士后，美国哈佛大学口腔医学院任Visiting Assistant Professor。现任中国医科大学细胞生物学研究所所长（兼），中国医科大学基础医学院医学基因组学教研室主任（兼）。中国医学科学院基础医学研究所—北京协和医学院基础学院医学遗传学系主任，中国医学科学院北京协和医学院院校长助理。

 

研究方向：

1. 遗传病致病基因的识别和功能研究；2. 遗传病基因诊断技术及应用研究

 

主要业绩：

 

    承担过国家863、973和科技攻关等重大课题，获得过国家自然科学基金高技术探索项目、面上项目、杰出青年科学基金和重点项目，还主持了教育部高等学校优秀青年教师教学科研奖励计划项目和美国NIH R03项目等科研课题。迄今为止，以第一作者或与他人合作共发表论文130余篇（其中美国SCI收录25篇，被引700余次）。培养博士后2人，博士研究生11人，硕士研究生5人。

    主要学术成果是：1.发现肝癌中RB1基因突变失活。首次以全面、可信的证据确定RB1基因在肝癌发生和发展过程中的作用，第一次证明蛋白免疫组织化学染色法检测抑癌基因失活更敏感、可靠。论文在《Cancer Research》发表，被SCI引用130次。2.发现侯选抑癌基因p73新的多态和双等位基因表达现象。论文发表在《Cancer Research》，被SCI引用50次。3.发现V型并指（趾）症和一新型短—并指（趾）综合征的致病基因，论文在《American Journal of Human Genetics》上发表。研究成果曾获辽宁省自然科学一等奖及教育部中国高校科学技术奖（自然科学二等奖）。

 

学术任职：

现任中国遗传学会理事兼人类和医学遗传委员会副主任、中华医学会医学遗传学分会副主任委员兼学术秘书、北京医学会理事兼医学遗传学专业委员会主任委员。担任《中华医学遗传学杂志》、《遗传学报》、《遗传》、《中华儿科杂志》、《医学分子生物学杂志》和《国际遗传学杂志》编委。