大多发表过的基因检测研究结论错误

　　

　　个体基因组医学时代或许还需等待更长时间，因为常见病的基因分析结果及可靠性要比预想的复杂得多

 

　　自2003年人类基因组破译以来，研究人员开始通过全基因组关联研究的技术，对健康人和病人的基因组进行测序比较，期待能准确地查明常见病的基因变异位点和特征。尽管许多业内行家最初对此持有疑虑，但从技术层面上讲，该技术已被证明可成功鉴别某些基因差异。

 

　　然而令人失望的是，该方法所检测出来的基因变异几乎不能可靠地解释大部分疾病的基因关联性。

 

　　发表在4月中旬《新英格兰医学杂志》上的一系列评论，是科学家们对此现状深表困惑而首次公开的论战。

 

　　预测似是而非

 

　　论战中的焦点问题是，对常见病基因变异进行分析是否能够预测相关疾病的发生。目前已经完成的100余项全基因组关联研究，涉及几个国家数以千计的病人，虽发现了许多疾病有一些共同的基因变异，但在几乎所有的病例中，这些变异只与有限的疾病风险相关，大部分与疾病直接相关的基因尚不明晰。

 

　　杜克大学遗传学家DavidB.Goldstein认为，常见病在大部分情况下是由非常多罕见的基因变异所致的。据此理论，精神分裂症可能是由1000个罕见的基因变异组合引起，而不是由10个常见的基因变异所致。

 

　　到目前为止，检测出的常见基因变异，虽然只能解释一小部分疾病风险性，但它们可确定疾病发生所涉及的生物学过程，并可借此指导开发可以纠正这种错误过程的药物。

 

　　然而，上述理论对科学家们来说，是个令人沮丧的消息。如果一种疾病就涉及了数以百计的罕见基因变异，这意味着有太多的生化过程会对疾病产生影响，简单的基因检测很难得出肯定或否定的疾病预测结果。

 

　　“当基因用以解释所有事情时，它可能对任何事情也解释不清楚。”Goldstein强调。

 

　　来自哈佛大学公共卫生学院的遗传学家Peter  Kraft  和  DavidJ.Hunter也在该期《新英格兰医学杂志》上发表评论赞同Goldstein的这个观点，即每种常见病的遗传风险性很可能是由许多基因变异综合结果，而非少数基因所致。

 

　　目前基因变异分析只达到了粗略估计某人常见病基因组风险性的水平，而随着更多变异的发现，将会再度调整，以提高风险评估的准确度。这就意味着个人基因组学服务公司现在所提供的任何风险性估计都不太可靠，未来将面临调整。此外，得到基因组危险性评估的人很可能因为得到不准确的信息，而过于担心自己的所谓疾病风险。几乎可以肯定，这种风险评估不仅言过其实，还会让消费者无病呻吟或产生多余的恐惧。

 

　　研发高出低收

 

　　业内对基因检测路在何方仍存有很大疑虑。研究人员争论的问题之一是，究竟应当继续进行昂贵的全基因组关联研究（每人份的花费预计高达数百万美元），还是转向诸如破译个体患者基因组之类的新方法？

 

　　原本业内普遍认为，根据现有的研究发现和技术手段，向顾客提供常见疾病的基因组风险分析没有多大的悬疑，而今这一发展路径的选择难题和分歧，让基因检测的投资回报和前景预测降低，将影响到那些提供个人基因组信息服务的公司。

 

　　“除了几个例外，这些公司现在做的仅是娱乐性的基因组学而已，它们所提供的信息在许多方面是很少或毫无临床意义的。”Goldstein尖锐地指出，目前这些公司难以提供有效的服务。

 

　　与单个基因改变引起的罕见病不同，癌症和糖尿病等常见病患者存在若干个系列基因变异。这些常见病通常在生命的后期发生，即在孩子出生后发病，因而自然选择的进化理论在淘汰这些变异基因方面无能为力。

 

　　不过，Peter  Kraft  和  DavidJ.Hunter不同意Goldstein的全基因组关联研究方面的投资回报将会降低的看法。Huntev称，全基因组关联研究将会发现更多的常见基因变异，现在放弃这方面努力太可惜了。

 

　　对此Goldstein声称，全基因组关联研究投入很大，这种高成本的研究方法不再适用于现阶段。

 

　　对于已经取得有临床意义的基因组学进展，Goldstein提倡对经过仔细挑选的个体病人进行全部DNA密码的破译研究，而不是对常见基因变异分析的手段进行微调。

 

　　个性化诊断存变？

 

　　直接面向消费者（DTC）的基因组学服务公司一直在急迫地抢占市场先机，争先恐后地推出各种基因组检测服务。由谷歌创始人的太太创办的基因检测在线服务企业23ME，通过邮寄唾液方式帮助客户检测个人的基因组信息，并提供个人基因变异和健康有关的解释；冰岛的DeCODE解码公司和美国的Navigenics公司也推出了类似的个人基因分型服务。哈佛进行的一个研究项目正积极招募捐助者参加新型个人基因组研究项目，麻州剑桥的Knome公司也在招募志愿者进行完整的个人序列测试工作。一般认为，如果个性化基因检测费用能降低到1000美元，同时所获得的信息和分析结果确实对个人的疾病预测预防和个性化诊疗有实用价值，就会受到市场和消费者欢迎，并得到政府鼓励和保险公司的认可。现在还有人进一步改进检测方法，未来可能会出现每人份只有100美元的测试服务。因为人的大部分基因同源，仅有1%~3%的基因序列有细微差异，用更便捷经济和可靠的方法检测基因变异，在理论和实践上应该是可行的。如果科学界真能突破方法学的瓶颈，更多的疾病基因或遗传变异会被发现,个性化基因检测或许会成为几百亿甚至上千亿美元的市场商机。谁都会对这块“大饼”垂涎三尺。

 

　　尽管专家们对现行基因检测的可信度仍有存疑,  但没有人否认基因检测在未来个性化诊疗方面的巨大潜力。

 

　　总体来说，基因检测前途光明、道路曲折，必须要有长远打算和投入，绝不能急功近利，夸大其辞。

 

　　在这方面，罗氏是最具前瞻性的领军者，它通过一系列并购，拥有从PCR到基因检测全套技术以及许多基因标记物，并不断开发基因检测的系列产品。其在世界上首次推出的细胞色素450基因检测产品，在临床上有很大的应用价值。

 

　　但罗氏并没有力推以基因检测来分析和预测肿瘤和疾病发生的风险，认为这一服务时机未到。罗氏最近刚刚全部收购基因泰克，而基因泰克是23ME基因检测公司的投资方之一，基因泰克又的董事长也是23ME基因检测公司的董事，两者同处南加州，关系密切可见一斑。

 

　　评论

 

　　过度炒作的基因

 

　　假如科学家可以使用一个基因标记，甚至5~10个基因的差异，就能预测一个人是否会发生某种类型的癌症，那将是肿瘤早期诊断和预防方面的重大进展。它至少可以提醒和帮助人们预防和减少肿瘤的发生。但遗憾的是，问题比想象的要复杂得多。要比较准确地预测肿瘤，可能至少需要上百个基因标志物，基因检测预测肿瘤或其他疾病的难度还在增大。如果花费不少精力和经费，消费者仅得到似是而非的结果，那确实是没有无意义的和令人痛心的。

 

　　人类第一次完成全基因组测试花费了超过10亿美元，而去年“DNA之父”詹姆斯·沃森的个人全基因组测试大约花费了100万美元。这个代价虽然还有点高，但已经是有很大的进步了。人类正在逼进分析个人个性化基因组分析只需花费1000美元的大关，但这并不是科学家们的目标，还有人正在努力开发只需花费100美元的基因组分析方法。如果能够实现，个性化诊断和治疗将成为可能。

 

　　然而，即使在技术上有革命性的突破，让基因测序和检测分析变得更加经济和迅速，还是不能回避基因检测的局限性。疾病的病因和机理如果被简单地视为只要对某些常见基因变异和某些罕见基因与正常人的差别进行一些统计学分析就能判断，那就把人体几千种疾病的发病机制看得过于简单了。

 

　　目前在市场上推广的几千或几万美元的个人基因检测服务，商业炒作味道甚浓，真正的临床判断价值非常有限。过度宣传，让消费者不易了解其真实的价值意义所在。目前，在FDA尚未对基因检测进行全面管制监控之前，美国各州的卫生健康管理部门已经开始从严管制各公司所推广的各类套餐服务。基因检测公司要想过度宣传其服务的价值以诱惑消费者自愿掏钱买服务，将不会那么容易。

 

　　基因检测未来何去何从，因人而异，因病而别。随着科学的进步，某些与疾病治疗、药物敏感性或用药安全性有关的基因确实得到证实，而基因标志又可以通过基因检测方法得到证实，如是否适用某种药物治疗，是否应该给予更大的剂量，这种个性化诊疗手段目前虽然被FDA批准得很少，但至少代表了一种方向。

 

　　声音

 

　　“大多数已发表的研究都是错误的。”

 

　　流行病学家JohnIoannidis一语惊人，这是他最近新发表论文的主要结论，论文题目是“为什么大多数研究结果都是虚假的”。

 

　　为什么会有这样的结果？JohnIoannidis认为，太多的科学家们急功近利地寻找种种基因变异与某一疾病发生风险之间的关系，而杂志社又急于发表描述这类关系的研究论文。

 

　　发现科学真相固然重要，但重复科学发现的实验结果和数据更为重要，它可以帮助我们去伪存真。上百万个潜在科学发现，哪一个是真的？这才是大问题。能够获得后人承认并载入科学史册的是那些经得起许多不同小组反复检验的东西，而不是来自一个实验室的一篇论文。