顶尖级讲座教授发表文章 解析致病机理

　　

生物通报道：来自山东大学的消息，山东大学生命科学学院发育生物学研究所，法国国家科学研究中心的研究人员在发育生物学领域的研究中取得突破性进展，首次证明了Knypek/Glypican 4的功能与其在细胞膜的锚定有密切关系，并且有助于阐明人类先天性疾病的致病机理。这一研究成果公布在《Development》杂志上。

领导这一研究的是山东大学讲座教授石德利博士，其早年毕业于山东大学生物学系，1998年任法国国家科学研究中心主任研究员。近几年来在研究胚胎发育机制这一领域取得令国际同行公认的成果，另外对胚胎发育过程中基因之间的相互作用和调节关系也作了大量的工作。在Development, Molecular Cell, EMBO J, Developmental Biology等影响因子高的国际学术杂志上已发表论文40余篇，部分论文的单篇引用次数超过160次。

参与这一研究的还有山东大学生命科学学院发育生物学研究所张红卫教授，以及在读博士研究生邵明、硕士研究生刘忠振和王成栋。这一研究得到国家973计划项目、国家自然科学基金和山东大学的资助。

《Development》对于这一研究的评论是“首次证明了Knypek/Glypican 4的功能与其在细胞膜的锚定有密切关系，并且有助于阐明人类先天性疾病的致病机理”。该论文同时在Wnt Signaling,Organogenesis,and Stem Cells国际会议上荣获优秀墙报奖。

这篇文章首次报道唐氏综合症关键区第5基因（Dscr5）在斑马鱼胚胎发育过程中通过非经典Wnt信号通路调节细胞的定向运动。Dscr5是一个重要的蛋白复合体的一个组分，其功能是调节一些细胞外蛋白在细胞膜上的定位。这项研究发现非经典Wnt信号通路中的受体Knypek/Glypican 4的功能受Dscr5的调节，Dscr5通过将该受体锚定到细胞膜上来调节Wnt信号通路其它蛋白的稳定性。Dscr5的功能失调导致Wnt信号通路和细胞运动的缺陷。唐氏综合症是最常见的先天性疾病之一，新生儿中的患病几率达1：1000——1：600。该疾病可引起智力缺陷及多种面部和身体的异常。正常人有23对染色体，而唐氏综合症的患者的第21号染色体却多出一条或部分片段。目前的研究证明第21号染色体上的一个特定片段与唐氏综合症有密切的联系。这个特定片段被称为唐氏综合症关键区。Dscr5正位于这段区域内，所以该研究对于揭示唐氏综合症的致病机理提供了潜在的理论基础。

附：

石德利，留学法国。1982年在山东大学生物学系动物胚胎学专业获得学士学位，1988年在法国巴黎第六大学获得博士学位，1988-1989年，法国原子能中心博士后，1989-1997年，法国国家科学研究中心研究员，1998年至今，法国国家科学研究中心主任研究员。

多年来一直从事发育生物学研究. 利用两栖类(非洲爪蟾)和斑马鱼胚胎为动物模式，对动物胚胎发育过程中的信号传递通路和基因功能，调控机理用分子生物学,细胞生物学,生物化学和生物物理学等手段和实验工具进行跨学科的研究.近几年来在研究胚胎发育机制这一领域取得令国际同行公认的成果,并有广泛的国际合作.特别是在Wnt 信号传导在动物胚胎发育过程中作用的研究中,首次证明Wnt的细胞膜受体信号传递的分子机制、Wnt信号传递通路对胚胎细胞定向运动和细胞分化的调控,以及对肌肉细胞生成不同时期的基因调控等。另外,对胚胎发育过程中基因之间的相互作用和调节关系也作了大量的工作. 在Development, Molecular Cell, EMBO J, Developmental Biology等影响因子高的国际学术杂志上已发表论文40余篇。部分论文的单篇引用次数超过160次.近期通过国际合作进行对Wnt 信号有调节作用分子的研究，可为对治疗人类疾病提供宝贵信息.除以上科研工作外,还经常被邀参与国际杂志的审稿等工作.

原文摘要：

Down syndrome critical region protein 5 regulates membrane localization of Wnt receptors, Dishevelled stability and convergent extension in vertebrate embryos

The Glypican family of heparan sulfate proteoglycans regulates Wnt signaling and convergent extension (CE) in vertebrate embryos. They are predicted to be glycosylphosphatidylinositol (GPI)-tethered membrane-bound proteins, but there is no functional evidence of their regulation by the GPI synthesis complex. Down syndrome critical region protein 5 (Dscr5, also known as Pigp) is a component of the GPI-N-acetylglucosaminyltransferase (GPI-GnT) complex, and is associated with specific features of Down syndrome. Here we report that Dscr5 regulates CE movements through the non-canonical Wnt pathway. Both dscr5 overexpression and knockdown impaired convergence and extension movements. Dscr5 functionally interacted with Knypek/Glypican 4 and was required for its localization at the cell surface. Knockdown of dscr5 disrupted Knypek membrane localization and caused an enhanced Frizzled 7 receptor endocytosis in a Caveolin-dependent manner. Furthermore, dscr5 knockdown promoted specific Dishevelled degradation by the ubiquitin-proteosome pathway. These results reveal a functional link between Knypek/Glypican 4 and the GPI synthesis complex in the non-canonical Wnt pathway, and provide the new mechanistic insight that Dscr5 regulates CE in vertebrate embryos by anchoring different Wnt receptors at the cell surface and maintaining Dishevelled stability.