两博导合作 连发两篇影响因子7以上论文

　　

生物通报道：上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨博士与上海药物所林东海博士合作进行研究，近期接连发表了JBC和《The FASEB Journal》两篇文章。

α-突触核蛋白积聚的新机制

9月17日，美国«The FASEB Journal»在线发表了上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨实验室的研究论文。该论文阐明了α-突触核蛋白(α-synuclein，α-Syn)与synphilin-1(Sph1)蛋白相互作用的分子机制，并探讨了这种相互作用对路易氏体(Lewy body)形成的影响。

帕金森症是一种常见的神经退行性疾病，它的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元大量丧失，而存活的神经细胞内有称为路易氏体的包涵体形成。路易氏体包含许多积聚的蛋白质和脂类，其中α-Syn为主要成份。然而，α-Syn发生积聚的诱因以及在路易氏体形成过程中的作用还不清楚。利用酵母双杂交鉴定Sph1是一种与α-Syn相互作用的蛋白质，并且Sph1蛋白也发现存在于病人的路易氏体中。Sph1蛋白的氨基酸序列的可以分为三个部分，中间部分包括一个锚蛋白(ankyrin)重复结构域，一个coiled-coil 结构域和一个ATP/GTP结合模体。

博士生谢圆圆等人首先利用生物化学和核磁共振方法对Sph1和α-Syn相互作用进行研究，发现Sph1蛋白的coiled-coil结构域与α-Syn氨基端12个氨基酸残基相互作用。当蛋白酶体降解途径受到抑制时，Sph1 发生积聚并通过其coiled-coil结构域与α-Syn的相互作用将α-Syn招募到包涵体中，从而促进α-Syn在细胞中的积聚。之后，他们解析了Sph1蛋白中的coiled-coil结构域的溶液结构和a-Syn氨基端12个氨基酸残基多肽在结合Sph1状态下的溶液结构。在结构基础上，提出了Sph1与α-Syn相互作用的模型和Sph1促进α-Syn积聚的分子机制，并进一步通过分子生物学和细胞生物学方法对上述模型加以验证。这些研究成果加深了人们对于细胞内路易氏体形成和帕金森症病理发生过程的认识。

新的泛素结合结构域

上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨博士与上海药物所林东海博士利用核磁共振解析了一个新的泛素结合结构域（简称为PFUC）的溶液结构，并探讨了它与泛素识别的特异性及分子机制。这一研究成果公布在7月JBC（《生物化学杂志》）上。

泛素蛋白酶体是细胞内蛋白质质量控制系统的重要组成部分。大部分Lys48连接的泛素链所修饰的蛋白质将被运送到蛋白酶体进行降解，在此过程中泛素结合结构域对于底物的识别和运送起了关键作用。

已有一些泛素结合结构域（如UBA、UIM、CUE等）被陆续研究和报道。内质网相关的蛋白质降解（ERAD）在细胞中分泌蛋白和膜蛋白的质量控制中起了重要作用。人的磷脂酶A2激活蛋白（PLAA）可能参与ERAD的过程，然而其分子机制还不清楚。PLAA与ERAD的核心分子P97/VCP的相互作用是其参与ERAD的重要证据。胡红雨组傅青山等人的工作分析了PLAA的中间区域（PFU或UIM）参与泛素化底物运送的调节作用，从中找到了结构相对完整的结构域PFUC（PFU core domain）。通过解析PFUC的溶液结构，发现它具有新的折叠模式，且在溶液中具有脯氨酸顺反异构体，并且它与泛素的结合受到其溶液动力学性质的影响。

该论文提出了一种新的泛素结合模式，为进一步研究真核细胞蛋白质的降解提供了结构基础。PLAA识别泛素可能是其发挥其生物学功能的核心事件，这些过程都与泛素的识别密切相关。因此，研究PLAA识别泛素的机制对于认识其在ERAD或其他信号通路中的功能具有重要意义。

附:

胡红雨

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1987年毕业于复旦大学生物系，1990年复旦大学化学系硕士学位，1993年获中科院上海生化所博士学位。1993－1994年任中科院上海生化所助研，1994－1996年在香港科技大学生化系做博士后研究。1996－2000年任中科院上海生化所副研究员，2000年6月－12月在美国康涅狄格大学医学中心NMR结构生物学实验室做访问学者。2001年起任中科院上海生化与细胞所研究员。2002年10月 － 2003年4月香港科技大学生化系访问学者。 2004年9月 － 12月美国Scripps研究所分子与实验医学系访问学者。2005年起，国际刊物Protein & peptide Letters 编委（Editorial Board Member）。

研究方向编辑本段回目录蛋白质折叠和相互作用

研究工作编辑本段回目录蛋白质淀粉样积聚和相互作用的分子机制及与神经退行性疾病的关系。神经退行性疾病（如帕金森症）的发生与神经细胞内的蛋白质异常积聚和包涵体形成有关。本课题组着重研究神经退行性疾病相关的蛋白质的淀粉样积聚和相互作用的分子机制。在结构信息基础上，结合生物化学和分子生物学的实验结果理解蛋白质淀粉样化积聚的效应及与神经退行性疾病发生的联系。用核磁共振和其它结构分析法解析蛋白质异常积聚和生物降解过程中的蛋白质或特定结构域的空间结构和这些蛋白质间的相互作用以及生物功能。感兴趣的三个方向：

1．与帕金森症相关的alpha－突触核蛋白的结构转换、淀粉样积聚和分子识别的机制，抑制alpha－突触核蛋白异常积聚的化合物及抑制作用机理；
2．在结构信息基础上了解与神经退行性疾病相关的蛋白质间的相互作用及生物功能；
3．泛素－蛋白酶体途径中蛋白质结构域的NMR结构及结构域介导的蛋白质相互作用。