中科院青年博士《Cancer Res》破获抗肿瘤新机制

　　

生物通报道，中国科学院上海生命科学研究所上海药物研究所青年博士王颖在导师俞强的指导下在最新一期的《Cancer Research》上发表中药狼毒中有效成分抗肿瘤的作用新机理。

 

该项工作主要由博士研究生王颖完成，文章第一作者是王颖博士，通讯作者是俞强研究员。上海药物所秦国伟课题组参加了化合物的制备工作。

 

据悉，中药狼毒在中国被广泛应用于治疗肿瘤，其中有多种成分被发现有抗肿瘤的功能。但对这些化合物的作用靶点和作用机理缺乏深入的了解。

 

俞强课题组发现狼毒中的二萜类化合物HJB直接作用于致癌基因JAK家族激酶。JAK激酶目前是众多国际制药企业的重要药物靶点，多家公司在寻找针对JAK激酶的抗肿瘤和抗炎症药物。

 

俞强课题组发现，狼毒中的HJB类化合物和其它JAK抑制剂不同，是通过共价键的形式作用于该家族蛋白的一个新区域。该发现为研发JAK抑制剂提供了一个新的方向，同时也为中草药治疗癌症提供了理论和实验基础。

生物通推荐原文摘要

17-Hydroxy-jolkinolide B Inhibits Signal Transducers and Activators of Transcription 3 Signaling by Covalently Cross-Linking Janus Kinases and Induces Apoptosis of Human Cancer Cells

Ying Wang1, Xiuquan Ma3, Shousheng Yan1, Shensi Shen1, Huiling Zhu1, Yuan Gu1, Hongbing Wang2, Guowei Qin2 and Qiang Yu1

Departments of 1 Pharmacology and 2 Natural Products Chemistry, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences; and 3 Department of Bioorganic Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, People's Republic of China

 

Requests for reprints: Qiang Yu, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, People's Republic of China. Phone: [phone]; Fax: [phone]; E-mail: [e-mail].

 

Key Words: JAK • STAT3 • kinase inhibitor • cancer • 17-Hydroxy-jolkinolide B

 

Constitutive activation of the Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway occurs frequently in cancer cells and contributes to oncogenesis. Among the members of STAT family, STAT3 plays a pivotal role in the development and progression of human tumors. The STAT3-mediated signaling pathway has been recognized as a promising anticancer target. Here, we show that 17-Hydroxy-jolkinolide B (HJB), a diterpenoid from the Chinese medicinal herb Euphorbia fischeriana Steud, strongly inhibits interleukin (IL)-6–induced as well as constitutive STAT3 activation. Furthermore, we show that HJB directly targets the JAK family kinases, JAK1, JAK2, and TYK2, by inducing dimerization of the JAKs via cross-linking. Addition of DTT or glutathione prevents the JAK cross-linking and blocks the inhibitory effects of HJB on IL-6–induced STAT3 activation, suggesting that HJB may react with cystein residues of JAKs to form covalent bonds that inactivate JAKs. Liquid chromatography/mass spectrometry analysis confirmed that each HJB reacted with two thiols. The effect of HJB on the JAK/STAT3 pathway is specific as HJB has no effect on platelet-derived growth factor, epidermal growth factor, or insulin-like growth factor I signaling pathways. Finally, we show that HJB inhibits growth and induces apoptosis of tumor cells, particularly those tumor cells with constitutively activated STAT3. We propose that the natural compound HJB is a promising anticancer drug candidate as a potent STAT3 signaling inhibitor. [Cancer Res 2009;69(18):7302–10]

 

俞强研究员简介

     俞强，男，现任中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师。 1982 年毕业于上海复旦大学生物系，同年由中国科学院上海生物化学研究所推荐考入 CUSBMBEA 项目赴美国麻省布兰达斯大学攻读博士学位。 1988 年获博士学位后进入麻省理工学院进行博士后研究。 1992 年受聘于波士顿大学医学院，先后担 任助理 教授 和副 教授，并兼任美中生物医学专家协会理事，秘书长。美中生物医药开发协会理事。 2002 年应中国科学院“****”回国受聘于中科院上海药物研究所，担任研究员，课题组长，博士生导师，学术委员会委员。同时担任上海浦东新区生物医药协会理事，中华医药杂志编委。

 

目前主要从事肿瘤生长机理的细胞生物学和化学生物学研究以及抗肿瘤和抗炎症药物的筛选和开发。研究内容包括抗肿瘤和抗炎症药物筛选平台的建立；抗肿瘤和抗炎症活性化合物的筛选；活性化合物的作用机理研究和蛋白靶点发现；细胞信号转导途径的化学生物学研究；从以中草药为主的天然产物中发现和开发抗肿瘤和抗炎症新药；中草药的作用机理研究。

 

从事细胞生物学和分子生物学研究多年，先后在“ Nature ”，“ Science ”，等国际一流杂志上发表论文近 50 篇。在信号转导领域里的主要贡献是在世界上第一个阐明了跨膜酪氨酸磷酸酶的结构及其在细胞凋亡中的功能，是蛋白酪氨酸磷酸酶研究领域的开拓者之一。

 

俞强课题组简介

课题组是俞强在美国从事教学和研究工作多年后于 2003 年回国创建的。目前有 2 名工作人员和 10 名研究生。实验室主要从事和肿瘤、炎症相关的细胞信号转导途径的基础研究以及抗肿瘤和抗炎症药物的筛选和开发。实验室的主要研究手段为细胞生物学和分子生物学。实验室拥有现代分子生物学和细胞生物学研究的各种设备、仪器和技术。研究内容包括蛋白酪氨酸激酶和磷酸酶介导的信号通路研究；免疫因子信号通路研究；免疫系统对肿瘤细胞生长的调节；肿瘤生长机理的细胞生物学和化学生物学研究；基于细胞信号转导途径的药物筛选系统的建立；从以中草药为主的天然产物中发现和开发抗肿瘤和抗炎症新药；以化学生物学和细胞生物学的方法发现中草药中的有效成分和研究中草药的作用机理。实验室目前拥有多种基于细胞信号转导途径的药物筛选系统。运用这一筛选平台，课题组对中草药进行了系统筛选和研究，建立了中草药的生物活性数据库。目前正根据这一数据库进行多种药物的开发和机理研究。课题组现承担国家基础研究重点规划（ 973 ）项目中的课题研究和国家自然科学基金课题研究。

 

近期发表论文选录

1.L. Wei, Y. Yang, and Q. Yu (2001). Tyrosine kinase dependent, Phosphatidylinositol 3 ' -kinase, and Mitogen-activated protein kinase-independent signaling pathways prevent lung adenocarcinoma cells from anoikis.

Cancer Res. 61:2439-2444.

2.L. Wei, Y. Yang, X. Zhang, and Q. Yu (2002).  Anchorage-independent phosphorylation of p130 Cas protects lung adenocarcinoma cells from anoikis

J. Cell. Biochem . 87(4): 439-49.

3.L. Wei, Y. Yang, X. Zhang, and Q. Yu (2004).   Cleavage of p130Cas in anoikis.

J. Cell. Biochem. 91(2): 325-35.

4.X. Zhang, L. We, Y. Yang, and Q. Yu (2004).  Sodium 4-phenylbutyrate induces apoptosis of human lung carcinoma cells through activating JNK pathway.

J. Cell. Biochem.   93(4): 819-829.

5.L. Wei, Y. Yang, X. Zhang, and Q. Yu (2004).  Altered regulation of Src upon cell detachment protects human lung adenocarcinoma cells from anoikis.

Oncogene.   23 (56): 9052-9061.